脂質代謝紊亂促進糖尿病進程的機制

李薇薇 李麗娟

(遵義醫科大學病理生理學教研室，貴州 遵義 563000)

糖尿病(DM)是常見代謝性疾病，以血糖增高為主要表現。DM的發病機制主要是免疫、遺傳和環境等多因素相互作用，最終引起的胰島素分泌減少和(或)胰島素抵抗。目前全球DM患病人數達5.37億，其中中國占1.40億人〔1〕。DM的高患病率顯示其發病機制仍有空白。脂質代謝紊亂亦是常見的代謝性疾病，臨床以血漿總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)和游離脂肪酸(FFA，包括棕櫚酸、亞油酸等)等水平升高為主要表現。近年來多項研究提示脂質代謝紊亂是DM發病的重要因素，并且認為脂質代謝水平可作為DM控制血糖的預測指標〔2～4〕。本文對脂質代謝紊亂與DM發病關系的研究進展進行綜述。

1 脂質代謝紊亂直接促進葡萄糖代謝紊亂

1.1抑制胰島素分泌 1995年Zhou等〔5〕就已采用高糖刺激FFA預先處理的胰島細胞，發現胰島素的合成及分泌呈現顯著降低的趨勢，人胰島細胞胰島素的合成及分泌受到FFA的直接抑制。近年來，Litwak等〔6〕發現棕櫚酸可誘導胰島β細胞凋亡，其機制與FFA激活內質網應激(ERS)下調抗凋亡因子Bcl-2表達有關，提示棕櫚酸可通過誘導β細胞凋亡降低胰島素的合成和分泌。Furukawa等〔7〕采用FFA刺激小鼠胰島細胞MIN6，發現胰島素原與胰島素之間的轉化受到明顯抑制，其機制與促激素轉化酶PC2和PC3的表達下調相關，最終胰島素的合成明顯受損。有學者〔8〕通過棕櫚酸刺激大鼠胰島β細胞，發現大鼠胰島β細胞膜Ca2+-三磷酸腺苷(ATP)酶表型1和4的表達受到抑制，Ca2+內流明顯不足，細胞興奮性降低；Zhao等〔9〕采用亞油酸刺激胰島β細胞后，胰島β細胞興奮性可因KATP通道被亞油酸激活而顯著降低，這些數據表明FFA可通過影響β細胞興奮性減少胰島素分泌。提示脂質代謝紊亂可抑制胰島β細胞胰島素的合成及分泌，這可能與DM的發生和發展密切相關。

1.2減弱胰島素信號傳遞 胰島素發揮作用的關鍵途徑是磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)通路，胰島素結合胰島素受體(IR)后引發IR發生自磷酸化，進一步誘導胰島素受體底物(IRS)的酪氨酸位點磷酸化，隨后PI3K活化并激活蛋白激酶B(Akt)，促進葡萄糖轉運體轉移至胞膜，將葡萄糖轉移進入細胞〔10〕。大量研究證實脂質代謝紊亂可通過干擾胰島素信號傳遞導致葡萄糖代謝功能下降。Homko等〔11〕通過靜脈輸注TG后，發現健康女性的空腹血漿胰島素和內源性葡萄糖水平均明顯上調；Pereira等〔12〕隨后給大鼠靜脈輸注FFA，發現出現上述相同的研究結果，這些結果提示脂質代謝紊亂能降低個體對胰島素的敏感性。隨后的研究證實脂質代謝紊亂可在不同環節降低胰島素信號的傳遞并促進胰島素抵抗發生。Pereira等〔12〕發現，FFA可降低大鼠肝細胞IR酪氨酸磷酸化水平，同時增加IRS1和IRS2絲氨酸的磷酸化，提示FFA可直接抑制胰島素的信號傳遞。Ishii等〔13〕研究發現在胰島素刺激下，FFA可明顯降低人肝癌細胞HepG2 Akt、IR和IRS1的表達；在用泛素活化酶E1抑制劑 (PYR41)干預后上述變化有所逆轉，提示FFA可通過上調泛素化作用降解胰島素信號傳遞關鍵分子Akt、IR和IRS1的蛋白，即降低胰島素信號的傳遞效應。以上研究提示脂質代謝紊亂在多個環節抑制胰島素的信號傳遞，這可能是DM發病的關鍵機制。

1.3減弱葡萄糖代謝功能 血糖的穩定與細胞糖原合成、葡萄糖的有氧和無氧代謝及糖異生等緊密相關。糖原合成是血糖穩定非常重要的機制。糖原合成的效率與糖原合成酶(GS)的活性密切相關，目前認為GS的活性主要受胰島素和糖原合成激酶 (GSK) 3β調控，胰島素通過與IR結合等環節后激活Akt并活化GS，而GSK3β則可抑制GS活性，當GSK3β磷酸化后即失去抑制GS活性的能力。大量研究已證實，GS的表達及活性降低是葡萄糖代謝異常和DM發病的重要機制。Wang等〔14〕發現高脂喂養增加大鼠血清TC、TG和FFA的水平后，肝細胞的糖原含量明顯降低，其機制與肝細胞GS表達下調有關；直接將棕櫚酸加入人肝癌細胞HepG2的培養基后，HepG2細胞GS的表達亦有同樣的變化。Chen等〔15〕發現油酸可通過降低GSK3β的磷酸化水平下調人肝癌細胞HepG2 GS的活性。上述研究提示脂質代謝紊亂可削弱細胞糖原合成功能。Wan等〔16〕發現高脂喂養后，大鼠血脂增高的同時肝細胞的糖酵解功能被減弱，表現為中間產物6-磷酸果糖及6-磷酸葡萄糖酸鹽的濃度明顯升高；三羧酸循環功能被抑制，表現為中間代謝產物乙酰輔酶A、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽和順烏頭酸鹽濃度升高，這些結果提示脂質代謝紊亂可導致葡萄糖在細胞內發生無氧和有氧代謝障礙。糖異生亦是血糖穩定的重要機制，糖異生的關鍵酶主要有磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶和丙酮酸羧化酶等。Chen等〔15〕發現油酸可上調人肝癌細胞HepG2 PEPCK的mRNA表達，導致該細胞的糖異生增強。上述研究提示脂質代謝紊亂可通過多種機制降低細胞的葡萄糖代謝功能，這亦可能是脂質代謝紊亂影響DM發病的重要機制。

2 脂質代謝紊亂通過炎癥免疫途徑間接促進葡萄糖代謝紊亂

脂質代謝紊亂現在已經被認為是炎癥免疫性疾病，常伴隨多種炎癥和免疫因子表達釋放，包括細胞核轉錄因子(NF)-κB、腫瘤壞死因子 (TNF)-α和白細胞介素(IL)等。目前認為這些炎癥和免疫因子與葡萄糖代謝異常和DM的發病有重要關聯〔17,18〕。

2.1抑制胰島素分泌 Mukhuty等〔19〕發現棕櫚酸可上調胰島β細胞NF-κB、IL-1β和IL-6的表達，同時降低胰島素的分泌；通過抑制toll樣受體(TLR)4和NF-κB表達下調IL-1β和IL-6的表達后，其胰島素的分泌得到改善，這些研究結果表明FFA可通過TLR4-NF-κB炎癥免疫途徑減少胰島β細胞的胰島素分泌。Mukhuty等〔20〕在上述研究基礎上，發現高脂喂養除可上調小鼠血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平外，還可分別上調胰島細胞促凋亡蛋白caspase3、Bax及下調抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，提示脂質代謝紊亂通過TLR4-NF-κB途徑降低胰島素分泌的過程可能與胰島細胞凋亡有關聯。以上研究提示脂質代謝紊亂可通過炎癥免疫途徑間接抑制胰島素分泌，這可能是DM發病的重要機制。

2.2減弱胰島素信號傳遞 Kim等〔21〕發現靜脈輸注TG乳劑可降低大鼠骨骼肌PI3K和IRS1的活性，造成胰島素信號傳遞障礙；在用非甾體類抗炎藥水楊酸鹽預先處理后，上述變化又有所逆轉，該研究提示脂質代謝紊亂可通過炎癥途徑間接抑制胰島素的信號傳遞。Liu等〔22〕發現棕櫚酸可降低人肝癌細胞HepG2 Akt及IRS1的活性，同時激活NF-κB和上調TNF-α及IL-6的表達；抑制NF-κB活化后上述改變均有所逆轉，提示棕櫚酸通過NF-κB途徑降低胰島素的信號傳遞。Alipourfard等〔23〕亦發現棕櫚酸可降低人肝癌細胞HepG2 IRS1的活性，同時該細胞TNF-α的表達上調，在敲減TNF-α表達后，人肝癌細胞HepG2 IRS1的活性有所改善，提示脂質代謝紊亂可通過TNF-α途徑減弱胰島素的信號傳遞。Zhang等〔24〕發現棕櫚酸可通過上調人肝癌細胞HepG2 IRS1(Ser307)和IRS2(Ser731)的磷酸化水平降低其活性，同時伴有TNF-α、單核細胞趨化因子-1及IL-1β表達增加；通過促紅細胞生成素抑制這些炎癥免疫因子表達后上述改變均得以改善。Mukhuty等〔20〕研究發現棕櫚酸可下調小鼠胰島細胞Akt磷酸化水平及葡萄糖轉運體2蛋白表達，其機制與棕櫚酸激活TLR4-NF-κB途徑上調IL-1β、IL-6等炎癥免疫因子表達有關，提示棕櫚酸可通過TLR4-NF-κB途徑抑制胰島素信號的傳遞。以上資料表明，脂質代謝紊亂可間接通過炎癥免疫途徑減弱胰島素的信號促進DM發生。

2.3減弱葡萄糖代謝功能 Liu等〔22〕研究證實棕櫚酸可造成人肝癌細胞HepG2糖原合成功能降低和IL-6表達上調，但其中的相互關聯并不清楚。Dou等〔25〕發現慢性IL-6暴露的小鼠肝臟miRNA-200s表達下調，同時GSK磷酸化水平降低；上述變化在IL-6孵育的小鼠原代肝細胞及肝細胞NCTC中同樣得以體現；上調miRNA-200s的表達后IL-6誘導NCTC細胞糖原合成功能的改變得到改善。Zhang等〔24〕亦發現棕櫚酸可降低人肝癌細胞HepG2糖原合成功能，其機制與GSK-3β的磷酸化水平下調有關；該研究還發現棕櫚酸可增加人肝癌細胞HepG2 TNF-α、單核細胞趨化因子-1及IL-1β的表達，同時PEPCK表達亦增加，糖異生功能增強；采用促紅細胞生成素抑制這些炎癥因子的表達后， GSK3β的磷酸化水平有所恢復，糖原合成功能有所增強，糖異生改變有所逆轉。Qiao等〔26〕采用FFA孵育后，人肝細胞L-02 TNF-α、IL-6和IL-1β的水平均上調，同時GSK3β的磷酸化水平明顯降低，糖異生關鍵酶PEPCK、葡萄糖-6-磷酸酶和丙酮酸羧化酶的蛋白表達亦明顯上調，降低TNF-α、IL-6和IL-1β的表達后，上述GSK3β的變化得以改善，糖異生相關酶的變化有所逆轉。表明脂質代謝紊亂通過介導炎癥免疫途徑間接抑制糖原合成功能，間接促進細胞糖異生功能。Qiao等〔26〕還發現FFA上調L-02細胞TNF-α、IL-6和IL-1β水平的同時，糖酵解關鍵酶葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶蛋白表達下調，糖酵解功能受抑制；在抑制炎癥因子表達后，FFA導致的糖酵解功能受損得以改善，提示FFA可通過炎癥免疫途徑降低細胞糖酵解功能。以上研究提示炎癥免疫反應參與了脂質代謝紊亂下調細胞葡萄糖代謝功能的過程，這可能是脂質代謝紊亂促進DM發病的重要機制。

綜上，脂質代謝紊亂是DM發病的重要危險因子，可直接或通過炎癥免疫反應降低胰島素分泌、胰島素信號傳遞效應及細胞的葡萄糖代謝能力，促進DM發病及病情發展。但迄今為止，脂質代謝紊亂與DM發病之間的關系的機制尚不十分清楚，如脂質代謝紊亂促進DM發病的具體機制是什么，還有哪些炎癥免疫因子參與，均需更進一步研究論證。