支氣管哮喘氣道重塑機(jī)制的研究進(jìn)展*

劉健

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250）

全球哮喘防治倡議中指出哮喘是以氣道慢性炎癥為主要特征的異質(zhì)性疾病，其癥狀反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致的氣道結(jié)構(gòu)改變稱為氣道重塑[1]。氣道重塑能導(dǎo)致持續(xù)性氣道狹窄、氣道高反應(yīng)性和肺功能下降，是導(dǎo)致哮喘難以根治的主要原因[2-3]。因此抑制氣道重塑這一病理過(guò)程，對(duì)于改善哮喘患者肺功能、提高生活質(zhì)量具有極為重要的意義。現(xiàn)將近年來(lái)關(guān)于氣道重塑發(fā)生機(jī)制的研究綜述如下。

1 氣道慢性炎癥

慢性的、持續(xù)存在的氣道炎癥會(huì)導(dǎo)致哮喘氣道上皮反復(fù)損傷、修復(fù)[4-5]，氣道組織中炎癥細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子，從而驅(qū)動(dòng)氣道重塑[6]。隨著近年來(lái)對(duì)于哮喘不同表型的認(rèn)知，炎癥對(duì)于氣道重塑的作用機(jī)制研究也有了新的進(jìn)展。

1.1 氣道炎癥促進(jìn)重塑

目前普遍認(rèn)為哮喘主要分為兩種常見的表型，包括以嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥為特征的高T2 型炎癥表型哮喘，和以伴有或不伴有中性粒細(xì)胞氣道炎癥為特征的低T2 炎癥表型哮喘[7]。在高T2 型炎癥表型哮喘中，Th2 細(xì)胞通過(guò)釋放多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素4（Interleukin-4, IL-4）、IL-13 等，對(duì)促進(jìn)氣道平滑肌增生和黏液分泌產(chǎn)生至關(guān)重要的影響，從而調(diào)節(jié)氣道炎癥反應(yīng)[8-9]。但Th2 細(xì)胞因子的過(guò)表達(dá)會(huì)促進(jìn)哮喘氣道重塑。IL-4、IL-13 均能刺激成纖維細(xì)胞及氣道上皮細(xì)胞分泌骨膜蛋白[10-11]，而骨膜蛋白通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤壞死因子β 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）沉積，在哮喘氣道重塑中起重要作用[12]。因此，針對(duì)TH2 炎癥反應(yīng)的靶向治療，能夠在一定程度上抑制氣道重塑[13-14]。

在低T2 炎癥表型哮喘中，炎癥主要由非嗜酸性T1 和T17 通路介導(dǎo)，伴有或不伴有中性粒細(xì)胞炎癥和氧化應(yīng)激[15]。Th1/Th17 炎癥通路調(diào)節(jié)失衡時(shí)，Th17 細(xì)胞通過(guò)分泌IL-17，刺激纖維原性細(xì)胞因子如IL-11 和腫瘤壞死因子α 的產(chǎn)生，促進(jìn)成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增生沉積，繼而延長(zhǎng)氣道重塑[16]。有研究報(bào)道，針對(duì)IL-17 的靶向治療可明顯改善哮喘臨床癥狀[17]，也反過(guò)來(lái)證實(shí)了這一點(diǎn)。

1.2 炎癥與重塑間的關(guān)系

有證據(jù)表明，氣道炎癥并不是氣道重塑的唯一原因。首先，支氣管壁的結(jié)構(gòu)改變可以發(fā)生在兒童早期， 以及在發(fā)生氣道炎癥之前[18]。POHUNEK 等[19]發(fā)現(xiàn)在兒童哮喘患者中，皮下膠原蛋白厚度與患者的年齡或病程長(zhǎng)短沒(méi)有相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)氣道結(jié)構(gòu)改變不僅是由慢性炎癥導(dǎo)致的。其次，哮喘治療中常用的針對(duì)氣道炎癥的藥物在抑制支氣管壁重構(gòu)方面效果有限。糖皮質(zhì)激素能夠減輕炎癥，卻不能使肺功能完全正常化，也不能預(yù)防疾病進(jìn)一步加重。在小鼠模型中，即使炎癥得到緩解，氣道功能障礙及氣道重塑仍然存在[20-21]。

因此，最近有觀點(diǎn)提出，哮喘氣道重塑與慢性炎癥是獨(dú)立存在的[22]。有研究表明，在過(guò)敏性哮喘和非過(guò)敏性哮喘患者的氣道活檢標(biāo)本中都存在氣道重塑的特征性表現(xiàn)[23]。ELLIOT 等[24]對(duì)哮喘死亡患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，病理性的氣道重塑與當(dāng)前的氣道炎癥無(wú)關(guān)。KARIYAWASAM 等[25]研究表明，炎癥和氣道重塑的變化可以及時(shí)分離，在過(guò)敏原激發(fā)后，氣道重塑持續(xù)存在，而炎癥則是一過(guò)性的。現(xiàn)有證據(jù)表明，氣道重塑與疾病嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性[26]，而消除炎癥并不能阻止氣道重塑的進(jìn)展，也無(wú)法改善肺功能或延緩疾病進(jìn)展，這也進(jìn)一步證實(shí)了哮喘并非僅是由炎癥引起的[27]。

2 氣道收縮產(chǎn)生的機(jī)械力

眾所周知，機(jī)械力會(huì)導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，如長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致心臟和血管重構(gòu)，舉重會(huì)導(dǎo)致骨骼肌肥大。在動(dòng)物和人體的體內(nèi)外試驗(yàn)中，氣道收縮引起的機(jī)械力不僅會(huì)誘發(fā)癥狀，也能導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)的改變，類似于機(jī)械力在其他組織中引起的變化[28]。

2.1 機(jī)械力對(duì)氣道重塑的影響

生理情況下，氣道平滑肌收縮產(chǎn)生機(jī)械力對(duì)氣道上皮、成纖維細(xì)胞和氣道平滑肌產(chǎn)生作用，而疾病條件下，異常的機(jī)械力可能改變細(xì)胞活化[29]，從而出現(xiàn)氣道纖維化以及重塑[30]。GRAINGE等[31]納入48 例輕癥哮喘患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，吸入4種不同的吸入劑，包括2 個(gè)實(shí)驗(yàn)組分別吸入塵螨和乙酰甲膽堿，以及2 個(gè)對(duì)照組單純吸入生理鹽水以及吸入沙丁胺醇后再吸入乙酰甲膽堿等。結(jié)果表明，哮喘患者頻繁的氣道收縮使上皮細(xì)胞活化，進(jìn)而促進(jìn)氣道重塑，而其程度同引起氣道收縮的吸入激發(fā)藥物種類無(wú)關(guān)。而使用長(zhǎng)效β 受體激動(dòng)劑通過(guò)緩解支氣管收縮，抑制肌成纖維細(xì)胞數(shù)量，能夠抑制氣道重塑[32]。

就其機(jī)制而言，MANUYAKORN 等[33]對(duì)比研究了6 例健康者和11 例非吸煙哮喘患者的支氣管成纖維細(xì)胞，結(jié)果表明機(jī)械力可在mRNA 和蛋白水平上顯著誘導(dǎo)Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白增生，并能誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶和IL-8 的分泌，促使氣道結(jié)構(gòu)改變。也有證據(jù)表明，氣道上皮細(xì)胞在支氣管收縮產(chǎn)生的機(jī)械力的作用下，誘導(dǎo)具有生物活性的腫瘤壞死因子β 的釋放，導(dǎo)致收縮蛋白表達(dá)，促使ECM沉積，導(dǎo)致氣道重塑。機(jī)械力在氣道平滑肌增殖和遷移中也起到了關(guān)鍵作用，還能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，此外還增加氣道黏液的分泌，改變氣道上皮的屏障功能，這些病理變化都會(huì)誘使哮喘發(fā)作，促進(jìn)氣道重塑[34-35]。

2.2 機(jī)械力與氣道炎癥的關(guān)系

機(jī)械力與氣道炎癥有密切的聯(lián)系。有證據(jù)表明炎癥作用下的氣道局部微環(huán)境，更容易促使氣道收縮，進(jìn)而促進(jìn)重塑的發(fā)生[36]。通過(guò)敲除調(diào)節(jié)支氣管收縮的膽堿能M3 受體，可以減少和防止氣道重塑，但對(duì)氣道炎癥沒(méi)有影響[37]。而WIPARAT等[33]研究表明，機(jī)械力反過(guò)來(lái)也會(huì)通過(guò)促進(jìn)氣道炎癥和重塑，加速哮喘疾病進(jìn)展。

3 總結(jié)

目前關(guān)于氣道重塑的治療尚沒(méi)有突破性進(jìn)展，這嚴(yán)重制約了哮喘患者的長(zhǎng)期控制。雖然氣道炎癥可能提供了促進(jìn)支氣管重塑的局部微環(huán)境，但支氣管收縮引發(fā)的機(jī)械力也在一定程度上導(dǎo)致了氣道重塑。因此有待于更多地研究來(lái)進(jìn)一步明確氣道炎癥與機(jī)械力的關(guān)系。