近3年針刺治療抑郁癥臨床試驗結局指標報告情況調查

程 諾 王瑞婷 崔靈珺 曹卉娟

(1 北京中醫藥大學,北京,100029；2 北京中醫藥大學東直門醫院,北京,100029；3 北京中醫藥大學中醫學院,北京,100029)

臨床研究在評估干預措施的有效性時會采用相應的結局指標評估終點變量。結局指標包括連續型變量和分類變量，分類變量一般需要報告事件發生的例數和觀察的總例數，一旦發生數據的缺失則應采取有效的處理方法以避免對結果分析的影響[1]。對于連續性結局指標來說，研究者對平均偏差(Mean Deviation，MD)、標準差(Standard Deviation,SD)、95%置信區間(Confidence Interval,CI),以及P值報告的完整性，都會影響到對數據的解讀，而正確地解讀結果數據的統計學意義及臨床意義，直接關系到到研究的結論及其結果的推廣應用[2]。

MD是表示樣本均數之間差異程度的數值。在假設檢驗里它是2個總體中抽樣得到的樣本平均水平的差別，它的95%CI——即按95%概率或可信度的一個區間來估計2個總體均數差異所在的范圍，是否包含0就是我們推斷2個總體均數是否相等的一個依據。SD反映組內個體間的離散程度，標準差越大則代表數據的離散程度越大。樣本均數的標準差即標準誤(Standard Error，SE)，是用來計算95%CI的指標。P值是反映某一事件發生可能性大小的概率值。統計學根據顯著性檢驗方法所得到的P值，以P<0.05為差異有統計學意義[3]。

一般來說臨床研究的意義大抵可以分為2個水平，臨床意義水平和統計學意義水平。統計學顯著性主要關注的是所檢驗的差值是否達到了預先設定的檢驗水準，而臨床意義顯著性主要關注的是這個差異是否有臨床價值。真正有臨床意義的研究，不僅需要證明統計學角度有意義，更應該明確臨床角度的獲益程度。臨床研究結果用于指導實踐，不能僅僅依靠P值是否小于0.05來下結論，而是需要綜合考慮試驗設計、數據質量、實際臨床獲益、外部證據等因素來判斷[4]。

既往的文獻中有指標報告不完整的情況，如只報告MD和P值不報告SD或95%CI，這種情況下讀者無法通過數據進一步判斷其臨床意義。也有研究者誤認為結局指標有統計學意義就有臨床意義，如某項研究中報道，采用某干預措施治療抑郁患者治療4周后，觀察組的抑郁量表評分為(13.04±5.03)分，對照組的評分為(15.26±5.07)分，因統計學檢驗得到P<0.05，作者得出觀察組優于對照組的結論[5]。然而，實際上2組評分差異較小(MD=2.22分)、且95%CI下限值很接近0(0.01～4.43)，很難由此認為抑郁程度的減輕有臨床意義。臨床研究的結果在解讀時應該綜合考慮統計學意義和臨床意義，從而得出可靠的結論。

為了解近3年發表的隨機對照試驗中連續變量結局指標報告情況現狀，尤其是研究者對研究結果解釋中臨床意義的重視程度，我們選擇“針刺治療抑郁癥”這一發表數量較多的研究主題，對研究中漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)這一使用最多的評價抑郁程度的連續變量結局指標的報告情況進行描述性分析，對未來的文獻報道提出建議。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索文獻來源于國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database，CCD)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database，CSPD)、臨床試驗注冊系統中國臨床試驗注冊中心(Chinese Clinical Trial Registry,ChiCTR)、PUBMED、Cochrane、EMBASE、Web of Science、PROQUEST共9個數據庫。檢索時限為2020年10月至2022年10月。檢索標題或摘要內包含“針灸”/“針刺”和“抑郁”，同時全文中包含“隨機”的文獻。

1.2 納入標準 納入以針刺或針刺合并其他療法為干預措施治療原發或繼發抑郁癥的隨機對照試驗。針刺操作方法及穴位不限，包括電針、耳針等；對照措施不限。結局指標必須包含HAMD量表。

1.3 排除標準 無法獲取有效分析數據的文獻、抄襲或剽竊的文獻。

1.4 數據庫的建立與資料提取

1.4.1 數據庫的建立 篩選文獻并進行資料提取，提取的信息包括:1)一般信息，包括文件編號、標題、第一作者、研究年份等；2)結果報道，包括HAMD量表類型、HAMD的總分、HAMD值所代表的意義及具體的評價方法及其在文章中常見的報道位置，MD、95%CI、P值及統計學意義、臨床意義等。

1.4.2 資料提取 2位研究者(程諾，王瑞婷)獨立篩選文獻并進行資料提取，以確定可能符合上述納入標準的試驗。任何分歧都通過與第三方(曹卉娟)的討論解決。使用預先設計的資料提取表從包含的試驗中提取數據。

1.5 數據分析 描述分析納入文獻中HAMD量表的類型(包括HAMD-17量表和HAMD-24量表)、HAMD的總分(即HAMD量表的滿分)、HAMD值所代表的意義(即評分高低與抑郁程度的關系)及研究者對HAMD具體的評價方法(包括評分時間、具體操作的人員及評價方式等)，統計納入文獻對MD值、SD值、95%CI、P值的報道情況，研究者是否報道和解讀了結果的統計學意義和臨床意義，并判斷其報道的完整性和準確性。數據的收集形式是頻數資料，按文獻語種、發表與否分亞組，采用卡方檢驗比較組間HAMD量表使用情況的差異，當任意一個最小理論頻數(T)1≤T<5時用連續校正卡方檢驗，當2個及以上最小理論頻數1≤T<5或存在任意T<1時用Fisher精確概率檢驗，顯著性水準為0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步共檢索到1 087項臨床試驗，其中996項試驗不符合納入標準。最終納入91項隨機對照試驗[6-96]，其中6篇為英文發表(6.59%)，27篇為學位論文(29.67%)。

2.2 納入文獻HAMD評分的報告情況 納入的文獻中，共有67(73.6%)項研究報道了HAMD的種類，采用HAMD-17量表的30項、采用HAMD-24量表的37項。其中56項在方法中報道，11項在附表中報道。英文論文中，4(66.7%)篇報道了HAMD的種類。學位論文中，26(96.3%)篇報道了HAMD的種類。亞組分析結果顯示，學位論文此項報告的完整性優于期刊論文。僅18(19.8%)項報道了HAMD的總分，即HAMD量表的滿分。其中6項在方法中報道，12項在附表中報道。英文論文中，1(16.7%)篇報道了HAMD的總分。學位論文中，12(44.4%)篇報道了HAMD的總分。亞組分析結果顯示，學位論文此項的報告率高于期刊論文。39(42.9%)篇文獻直接報道了HAMD值所代表的意義，即評分高低與抑郁程度的關系。46(50.5%)篇通過以HAMD減分率評定痊愈有效等標準間接報道HAMD值所代表的意義，73篇報道于方法部分，9篇報道于附表部分，3篇報道于結果部分。英文論文中，5(83.3%)篇直接報道了HAMD值所代表的意義。學位論文中，13(48.1%)篇直接報道了HAMD值所代表的意義，14(51.9%)篇間接報道HAMD值所代表的意義。亞組分析結果顯示，英文文獻與中文文獻、學位論文與期刊論文的結果差異無統計學意義。31(34.1%)篇報道了HAMD的具體評價方法，24篇報道于方法部分，7篇報道于附表部分。英文論文中，4(66.7%)篇報道了HAMD的具體評價方法。學位論文中，19(70.4%)篇報道了HAMD的具體評價方法。具體的評價方法包括評分時間、具體操作的人員及評價方式等。亞組分析結果顯示，學位論文此項的報告率高于期刊論文。見表1。

2.3 結局指標統計分析結果的報道情況 納入的文獻中，90(98.9%)篇報道了MD值，89(97.8%)篇報道了SD值，全部的文獻均報道了P值，3(3.3%)篇報道了95%CI，均在試驗的結果部分報道。其中有89篇同時報告了MD、SD和P值。有1篇報道了P值及MD值，未報道SD值。有1篇只報道了P值，未報道MD值及SD值。見圖1。

圖1 納入文獻結局指標報告情況圓圖

6篇英文論文中，全部報道了MD值及P值，5(83.3%)篇報道了SD值，2(33.3%)篇報道了95%CI。27篇學位論文全部報道了MD值、SD值及P值,1(3.7%)篇報道了95%CI。在MD及SD值的報告上，英文文獻與中文文獻、學位論文與期刊論文的結果差異無統計學意義，而英文文獻對95%CI的報告率高于中文文獻。見表1。

表1 納入文獻對HAMD評分各項報道情況及亞組分析結果[篇(%)]

69(75.8%)篇文獻報道了統計學意義，其中68篇報道在結果部分，1篇報道在討論部分。英文論文全部報道了統計學意義。學位論文中，25(92.6%)篇報道了統計學意義。上述研究的統計學意義通常由P值是否小于0.05或0.01得出，并無95%CI的報道及檢驗水準的預先設定，可以認為對統計學意義的報道不夠準確。見圖2。

圖2 納入文獻統計學意義報告情況圓圖

2.4 連續變量臨床意義的報道情況 在抑郁癥試驗中，我們尚未找到統一的對HAMD評分變化的臨床有效值的定義，但不少文章將臨床緩解定義為HAMD從基線到終點的總分降低50%[98]。納入的文獻中，91(100%)篇報道了臨床意義。然而，納入研究對臨床意義的判定多是由統計學意義得出，未根據實際臨床效益制定標準，我們認為納入研究對臨床意義的解讀均不準確。

3 討論

在這項研究中，我們發現針刺治療抑郁癥隨機對照試驗的HAMD評分報告不完整。雖然超過95%的文獻報道了MD值、SD值及P值，統計學意義在75%以上，所有的文獻均報道了臨床意義，但所有研究者對臨床意義解讀僅基于研究數據的統計學意義，并未結合臨床實際有效值來判定。

超過90%的文獻直接或間接地報道了HAMD值所代表的意義，報道HAMD量表類型的文獻超過七成，但僅19.8%文獻報道HAMD的總分，34.1%的文獻報道了HAMD具體的評價方法，3.3%文獻報道95%CI。

學位論文各項報道的百分比均高于普通文獻，在報道HAMD量表類型、HAMD量表總分及具體評價方法方面差異有統計學意義，與大多數學位論文在文末附上了所用的HAMD量表有很大關系。這提示學位論文報道更完整，即便如此，在絕大多數學位論文中也未報告95%CI，對數據臨床意義的解讀仍然不夠嚴謹。英文文獻對于HAMD量表類型、具體評價方法、95%CI及統計學意義的百分比均高于中文文獻，在報道95%CI方面尤為明顯(P<0.05)。所有納入文獻中僅1篇學位論文和2篇英文文獻報道95%CI，這提示英文文獻對于針刺治療抑郁癥隨機對照試驗的HAMD評分報告普遍更為全面，得出的結論也更可靠。

CONSORT[99]和STRICTA[100]中認為規范的報告應當包含治療措施的細節，結局指標的名稱、測量方法、時段，對結局的原始數據和分析結果，以及結果對實際應用的價值等內容。

關于針刺治療抑郁癥隨機對照試驗的HAMD報道，我們建議參考一些已發表的英文文獻[6]，對HAMD量表類型、HAMD的總分、HAMD值所代表的意義、HAMD具體的評價方法、MD值、SD值、95%CI、P值均進行報道，以及預先設定統計學意義水平和從臨床角度判斷受益程度，以報道統計學意義和臨床意義。從而提高結局指標報道的質量，并使得出的結論更具臨床價值和可靠性。

綜上所述，針刺治療抑郁癥隨機對照試驗的HAMD評分報道不夠完整。試驗的作者應確保在試驗報告中足夠詳細地描述度量及其評分細節，以利于結果的解釋。在報道結果的臨床意義時，應考慮臨床情況，以使臨床醫生獲得可靠信息。