基于數據挖掘探討中醫藥治療不穩定型心絞痛用藥規律

李思瑤，方銳，包彬楠，趙雪飛，楊勇，傅曉青，謝柏勝，陳凱飛，代周娟

1.浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院，浙江 杭州 310007；2.湖南中醫藥大學中西醫結合學院，湖南 長沙 410208；3.浙江中醫藥大學第一臨床醫學院，浙江 杭州 310053

不穩定型心絞痛（unstable angina，UA）是由急性心肌缺血所引起，介于穩定型心絞痛和急性心肌梗死之間的一種臨床狀態，是在血管粥樣硬化病變基礎上形成急性或亞急性心肌供氧減少的病變，亦是急性冠脈綜合征的常見類型之一。2019年全球疾病負擔研究結果顯示，冠狀動脈疾病是全球公共衛生的首要威脅[1]，其患病率在發展中國家逐年遞增[2]。據報道，我國冠狀動脈疾病病死率已達120.18/10萬[3]，其中UA人群占較高比例。隨著人口增長及老齡化加深，我國UA患病率及病死率呈逐年上升趨勢。目前對UA預防及新的治療窗口的研究越來越受到重視。

UA為冠心病的一種嚴重類型，目前較為公認的發病機制是冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛基礎上的血小板聚集，導致不同程度的血栓形成、冠狀動脈痙攣，甚至微血管栓塞，誘發不穩定的心肌缺血狀態，從而引起心絞痛癥狀[4]。在一些UA發作中，心肌耗氧量的增加[5]甚至具有誘發心肌梗死、猝死的風險。目前，西醫治療UA常采用穩定活動斑塊（包括抗血小板、抗血栓和調脂治療）、減少缺血及再灌注心肌損傷、阻止動脈粥樣硬化發展等方法[6]，但會引發頭痛、肝功能損傷、胃腸道反應等不良反應及并發癥[7-9]。近年來，中醫藥辨治UA方面取得了長足發展。為進一步探尋中醫藥治療UA的用藥規律，為臨床治療提供有效理論依據，本研究采用數據挖掘技術，對UA中醫藥治療的相關文獻進行方藥規律分析，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索方法

以“不穩定型心絞痛”“不穩定性心絞痛”及“中醫”“中藥”“中醫藥”“湯藥”“中西醫結合”等為主題詞進行組合檢索，分別檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺（萬方數據）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）建庫至2022年1月公開發表的中醫藥治療UA的相關文獻。以CNKI為例，檢索式：(SU=不穩定型心絞痛OR SU=不穩定性心絞痛)AND(SU=中醫OR SU=中藥OR SU=中醫藥OR SU=湯藥OR SU=中西醫結合)。將文獻題錄導入Endnote X9進行文獻整理。

1.2 納入標準

①中醫藥治療UA相關臨床和醫案研究文獻；②臨床診斷明確，符合《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[10]和《內科學》[4]相關診斷標準；③治療方式為中藥和中成藥，且組方明確完整；④給藥方式為口服，劑型為湯劑；⑤方藥組成相同者計為1篇。

1.3 排除標準

①基礎實驗、綜述、會議論文、病案報道等文獻；②診斷標準不明確，或合并呼吸、循環系統等其他干擾UA治療的器質性病變；③以針灸、熏洗、敷貼等為主要治法的文獻；④屬注射劑、丸劑等非口服湯劑的其他劑型的文獻；⑤處方藥物不完整、不明確的文獻。

1.4 數據規范化處理

根據上述納入標準及排除標準對文獻進行篩選，運用EndnoteX9軟件剔除重復、方藥相同及不符合研究標準的文獻，將方藥導入Excel2019，并建立數據庫。采用雙人錄入、交叉核對的方法，以確保數據的準確性。參照2020年版《中華人民共和國藥典》[11]、《中華本草》[12]、《中藥學》[13]對中藥名稱進行規范化處理，如將“元胡”“玄胡”規范為“延胡索”，“川郁金”規范為“郁金”；炮制方法不同但總體功效趨向一致的藥物規范為同一藥名，如將“法半夏”“姜半夏”“清半夏”規范為“半夏”。以二分類變量對方藥進行數據統計。不同文獻涉及相同處方的不同方藥成分、加減方，均按不同方藥納入分析。

1.5 數據分析

采用Excel2019對治療UA的藥物及其功效、性味、歸經進行頻次統計，對其規律進行分類，合并制作相應關系表格。運用SPSS Statistics 25.0、SPSS Modeler 18.0對高頻藥物進行系統聚類和關聯規則分析，生成聚類關系樹狀圖、相關關系網絡圖，提取藥物核心組合；通過系統聚類分析與復雜網絡分析獲得新的藥對和核心處方，分析用藥規律。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索到文獻6 577篇，剔除重復文獻后得到中醫藥治療UA相關文獻3 032篇。根據納入標準和排除標準進行篩選，最終共納入有效中藥處方232首，篩選流程見圖1。

圖1 中醫藥治療UA文獻篩選流程

2.2 藥物頻次

232首治療UA處方共涉及中藥184味，藥物總頻次2 550次，其中頻次≥30的中藥25種。對184味中藥頻次進行排序，按降序排列依次為丹參、川芎、黃芪、當歸、紅花、瓜蔞、赤芍、甘草等，見表1。

表1 232首中醫藥治療UA處方高頻藥物（頻次≥30）

2.3 功效類別

對治療UA的184味中藥按照藥物功效進行合并，共分為18類，其中使用最多的為補虛藥，其次為活血化瘀藥、化痰止咳平喘藥、清熱藥、理氣藥等，見表2。

表2 184味治療UA中藥功效類別

2.4 藥物性味歸經

治療UA的184味中藥藥性以溫、寒、平為主，藥味以甘、苦、辛為主，歸經以肝經、脾經、肺經、心經為主，見表3～表5。

表3 184味治療UA中藥藥性分布

表4 184味治療UA中藥藥味分布

表5 184味治療UA中藥歸經分布

2.5 系統聚類分析

采用SPSS Statistics 25.0對頻次≥30的治療UA高頻藥物進行系統聚類分析，截距為25，類間距為5，共聚為4類，見圖2、表6。

圖2 中醫藥治療UA處方高頻藥物聚類分析（頻次≥30）

表6 中醫藥治療UA處方高頻藥物聚類分析（頻次≥30）

2.6 關聯規則分析與復雜網絡分析

采用SPSS Modeler 18.0對232首治療UA方劑中的高頻藥物進行關聯規則分析，進一步挖掘中藥之間的配伍關系，得到高頻藥物關聯網絡圖，見圖3。設置支持度≥14%、置信度≥75%，可得二項關聯藥物10組，三項關聯藥物39組，見表7、表8。

圖3 中醫藥治療UA處方高頻藥物關聯規則網絡

表7 中醫藥治療UA處方高頻藥物二項關聯規則（支持度≥14%、置信度≥75%）

表8 中醫藥治療UA處方高頻藥物三項關聯規則（支持度≥14%、置信度≥75%）

3 討論

UA屬中醫學“胸痹”“心痛”范疇，其病位在心，與肺、肝、脾、腎等臟腑相關，病因多以寒邪內侵、飲食不當、情志失調、年邁體虛為主。病機不外本虛標實，本虛以氣虛、陰虛、陽虛為主，虛者可致胸陽失運、心脈失養，不榮則痛；標實以氣滯、血瘀、痰濁、寒凝為主，實者可致痹阻胸陽、心脈阻滯，不通則痛，二者多虛實夾雜，相兼為病[14]。《金匱要略》將其病機歸納為“陽微陰弦”，即胸陽不振，陰寒上乘陽位，痹阻于胸；《備急千金要方·心腹痛》認為，“寒氣卒客于五臟六腑，則發卒心痛胸痹”，歸納出寒邪收引血脈，使絡脈拘急，牽引而痛；《類證治裁·胸痹論治》有“胸中陽微不運”，心陽不舒，濁陰上逆，乃致“陰乘陽位而痹結”，從而引發胸中痹痛。中醫常辨證為心血瘀阻、氣虛血瘀、痰阻心脈、陰寒凝滯、氣陰兩虛、心腎陰虛、陽氣虛衰等證[15]。

本研究藥物頻次分析顯示，中醫藥治療UA常用藥物有丹參、川芎、黃芪、當歸、紅花等，其中丹參、川芎、紅花三味均為活血化瘀藥。UA患者有多種復合血瘀證候，常因胸陽不振，陰寒之邪上乘，阻滯氣機，致氣滯血阻，不通則痛。丹參、紅花頻次較高可能與其活血祛瘀、通經止痛、促心行血的功效相關；川芎活血行氣，為“血中氣藥”，功善止痛，三藥均治“不通則痛”之癥。藥理學研究顯示，以上三味藥主要成分丹參酮ⅡA、川芎嗪、紅花黃色素可通過增加冠狀動脈灌血量、擴張冠狀動脈、抗動脈粥樣硬化、抑制血小板凝集、抗血栓形成、改善微循環等，改善UA癥狀[16-18]。UA患者多有正氣虧虛，致心脈失養，不榮則痛。黃芪補氣養血兼行血，可通痹痛；當歸既善補血，又善活血，兩藥均治“不榮則痛”之癥。藥理學研究表明，當歸、黃芪中化學成分可通過調節血脂、改善血液循環、調節心肌舒張收縮、控制心率，進而減緩UA進程[19-20]。

藥物性味歸經結果顯示，治療UA的藥物藥性以溫、寒、平為主，可溫通心陽、滋陰清熱、平調寒熱虛實；藥味以甘、苦、辛為主，可補益和中、緩急止痛、燥濕化痰、活血行氣；歸經以肝、脾、肺、心經為主，其中肝主疏泄、脾主運化、肺朝百脈、心主血脈。配合藥之性味功效，可推動血脈，調達氣機，相互協調，緩解UA患者胸中痹痛。

對治療UA處方的高頻藥物進行系統聚類分析，共得出4個核心藥物組合。C1中紅花、桃仁、赤芍、川芎、當歸、甘草、柴胡、丹參、郁金等為活血化瘀、行氣止痛藥物組合，實為血府逐瘀湯加減。方中桃仁、紅花為活血化瘀經典藥對，配伍川芎可升達清陽，開胸行氣，佐以當歸增強補血活血之效；丹參、郁金、赤芍清心涼血、活血化瘀，柴胡、郁金辛散苦泄、疏肝行氣。上藥相合，適用于UA心血瘀阻兼氣滯證。研究表明，血府逐瘀湯中丹參、紅花的化學成分可防止血栓形成，促進蛋白降解，降低膽固醇合成，延緩冠狀動脈硬化[21-22]；柴胡、郁金中化學成分可降低全血濃度，改善心律失常，并能抗炎[23]。C2中桂枝、麥冬、炙甘草、人參為生脈散或炙甘草湯加減。桂枝辛甘性溫，與炙甘草、麥冬、人參同用，既可振奮心陽、溫通血脈，善治UA陽氣虛衰、陰寒凝滯證，又可氣陰雙補，治療UA氣陰兩虛證。C3中黃芪、黨參補益肺、脾之氣血，補氣以行血，養血以通痹；水蛭、三七皆味苦，歸肝經，可散瘀止血，葛根可通經活絡，延胡索活血定痛功著。上藥相合，可用于治療UA氣虛血瘀證。研究發現，葛根可改善微循環，提高局部血流量，改善冠狀動脈缺血[24]；水蛭提取物對血小板有明顯抑制作用，且能降低血脂，消退冠狀動脈斑塊，增加心肌營養性血流量[25]。《金匱要略》有“痰為百病之宗”，胸痹常與痰阻心脈相關；C4中茯苓、白術、瓜蔞、薤白、半夏、陳皮為瓜蔞薤白半夏湯加減。半夏、瓜蔞、茯苓配伍入心、脾、肺經，可利水祛濕化痰；薤白入心、肺經，可通陽散結、行氣止痛；陳皮入肺、脾經，理氣燥痰。上五味共奏通陽散結、化痰寬胸之效，適用于UA痰阻心脈證。

二項和三項藥物關聯規則顯示，藥對分別以活血化瘀、補氣養血、通陽散結、化痰寬胸等為主。高頻藥對中，以川芎+當歸為主，為補陽還五湯和桃紅四物湯的經典組方藥物。川芎活血行氣、祛風止痛，可調暢肝氣，配伍當歸可增補血活血之功，補養調活心、肝、脾之氣血，二者對氣滯血瘀、氣虛血瘀所致胸痹均有顯著療效。該藥對配伍紅花，辛散溫通，使活血之力倍增；配伍桃仁，善行血滯，使祛瘀之力更強；佐以赤芍涼血散瘀，入肝經血分，善治肝經瘀熱或血滯所致胸痹心痛；加減郁金、丹參，既可使行氣祛瘀之效顯著，又可使清心涼血效果倍增，善治氣滯血瘀、熱毒血瘀之胸痹心痛。藥對黃芪+黨參具補氣、生津、養血之效，黃芪大補宗氣而貫通心脈，黨參補益脾肺以充實氣血，二者相伍可使營衛得以調和，心氣得以充養。該藥對配伍丹參，可活血化瘀、扶正祛邪。瓜蔞+薤白為治療痰證的經典藥對，瓜蔞甘寒清潤，薤白辛散溫通，一降一散，共暢胸中之氣，奏通陽散結、化痰寬胸之效。

穩定型心絞痛以“陽微陰弦”為基本病機，發病多由標及本，由輕轉劇，病機轉化既可因實致虛，又可因虛致實。穩定型心絞痛辨證以血瘀等實證為主，兼有氣陰兩虛等虛證，中醫治療當遵“先治其標，后治其本”的原則，首用祛邪，主要為活血化瘀之法，輔以補虛[26]。而UA病機多由穩定型心絞痛進一步衍變而來，發病基礎是本虛，發病條件為標實。因此，UA疾病緩解期當以補虛為主，發作期注重祛邪。本研究中，治療UA的處方補虛藥較活血化瘀藥稍多，且二者常配伍使用，與UA病機契合。

綜上，本研究通過數據挖掘分析顯示，中醫藥治療UA多以活血化瘀、補氣養血為主，兼以化痰寬胸、通陽散結、行氣止痛等法，在補益調節肝、肺、脾、心等臟腑的基礎上，明確了標本虛實兼顧的治則，可為UA的中醫遣方用藥及新藥研發提供借鑒。但本研究在對半夏不同炮制品的數據納入和規范化處理上，尚存在不足，建議今后學者在研究中參照典籍并根據藥物的側重功效對炮制品進行進一步細分。