國內外亞譫妄綜合征評估方法及預測模型的研究進展

張佳薪，胡仕敏，權明桃，劉濱濱，陳 芳，陳雪麗

亞譫妄綜合征(subsyndromal delirium,SSD)是指病人存在譫妄狀態中的某一個或幾個癥狀，但其癥狀還達不到譫妄的診斷水平[1]，具有發病率高、起病隱匿、預后較差的特點。據正在修訂的國際疾病分類手冊第11版(ICD-11)[2-3]，亞譫妄綜合征屬于意識模糊的分類范疇。有研究表明國外某老年內科病房亞譫妄綜合征發生率約為34.4%[4]，國內某重癥監護室(ICU)亞譫妄綜合征發病率為33.5%[5]，亞譫妄綜合征一旦發生，會造成病人認知功能受損、治愈延遲、機械通氣時間延長、生活質量下降、病死率增加、住院時間延長以及醫療成本增加等不良后果[6-7]。但同時亞譫妄綜合征又是可預防的，對病人進行亞譫妄綜合征的早期評估是預防亞譫妄綜合征發生，減少其向譫妄轉歸過程中的重要環節之一[8]。隨著國內外亞譫妄綜合征的評估工作相繼開展，產生了新的評估方法與預測模型，對亞譫妄綜合征的診斷及預防發揮重要作用。本研究通過對國內外亞譫妄綜合征新的評估方法及預測模型進行文獻綜述，以期為亞譫妄綜合征的評估、預防與管理提供依據。

1 亞譫妄綜合征概述

亞譫妄綜合征的概念最早由Levkoff等[9]于1996年提出，是指譫妄和無譫妄的中間產物，存在1個或多個譫妄癥狀，如注意力不集中、思考能力下降、坐立不安、焦慮、易怒、困倦、刺激超敏、噩夢等，2013年Cole等[10]提出了亞譫妄綜合征的分類，以意識錯亂評估量表中出現核心癥狀數量的多少來定義，分為偶發型亞譫妄綜合征(incident subsyndromal delirium,incident SSD)和持續型亞譫妄綜合征(prevalent subsyndromal delirium,prevalent SSD)，出現一個核心癥狀，為偶發型亞譫妄綜合征；若出現2個核心癥狀，則為持續型亞譫妄綜合征。隨著亞譫妄綜合征評估工作在普通內科病房、老年病房、ICU等科室相繼開展[5]，近年來研究發現術后亞譫妄綜合征在術后病人中普遍存在[11]，關節置換術后亞譫妄綜合征發病率高達68%[12]，心臟術后亞譫妄綜合征發病率高達34%[13]。因此，Denny等[14]特將術后5 d內發生的亞譫妄綜合征定義為術后亞譫妄綜合征(postsurgery subsyndromal delirium,PSSD)，并指出術后亞譫妄綜合征與術后譫妄(postsurgery delirium,POD)是術后精神障礙同一疾病譜不同嚴重程度的表現，目前認為亞譫妄綜合征和術后亞譫妄綜合征是由高齡、基礎疾病、急性生理學及慢性健康狀況評分(APACHEⅡ)、感染、輸血、藥物鎮靜等多種原因導致的[15-17]。

2 評估方法

在較長一段時間內國內外學者對亞譫妄綜合征的評估工具主要為意識模糊評估法(Confusion Assessment Method,CAM)、ICU意識模糊評估表(Confusion Assessment Method-ICU,CAM-ICU)、譫妄等級評分量表(Delirium Rating Scale-Revised-98,DRS-R98)、ICU譫妄篩查量表(The Intensive Care Delirium Screening Checklist,ICDSC)、精神障礙診斷與統計學手冊第五版(DSM-5)等評估量表[18]，其中應用較多的為CAM/CAM-ICU，但幾個量表各有優勢與不足，例如DRS-R98量表使用時較復雜，更適合于精神專科醫護人員對病人進行評估[19]，CAM-ICU是定性二分法評估，無法以分值顯示病人病情嚴重程度的變化[18]。在此背景下，Franco等[20]綜合了DRS-R98和CAM-ICU量表設計了亞譫妄綜合征評估的特異性量表改良譫妄診斷量表，胡冬雪等[21]在亞譫妄綜合征評估過程中采取了CAM-ICU和ICDSC量表聯合應用的方式。

2.1 改良譫妄診斷量表 改良譫妄診斷量表(Delirium Diagnostic Tool-provisional, DDT-pro)是由Franco等[20]研制的亞譫妄綜合征組合型診斷量表，由“理解”“警惕”“睡眠-清醒周期”3個維度構成，其中“理解”與“警惕”來自于CAM-ICU量表；“睡眠-覺醒周期”取自DRS-R98量表中的一部分，使用觀察性描述進行評分，DDT-pro由0～9分連續定量評分，每個條目分為嚴重改變到沒有改變，分別評0～3分。該研究納入了200例60歲以上的老年內科病人，評估時間為病人入院后的12～48 h內，利用聚類分析譫妄組、亞譫妄組和非亞譫妄組各自的截點值，最終確定了DDT-Pro診斷亞譫妄綜合征的截點值為6～7分，8～9分為無譫妄，<6分為譫妄。與其他簡短工具相比，DDT-Pro連續測量每個核心癥狀的嚴重程度，有特定的診斷截點，且與DSM-5、DRS-R98精神癥狀診斷的一致性非常高，與DRS-R98的評分呈高度相關性(r=0.92，P<0.001)，DDT-pro診斷亞譫妄綜合征的敏感性為88.0%，高于DSM-5(64.0%)，特異性為95.3%，也略高于DSM-5(85.3%)，說明DDT-pro較DSM-5、DRS-R98有更好的結構效度優勢。此外，研究者對DDT-pro進行了英語和西班牙語兩種版本的驗證，表明該量表具有跨文化的適用性。但該量表只進行了單中心研究，有望通過國際多中心研究檢驗其診斷的普適性。

2.2 聯合使用ICDSC和CAM-ICU量表 研究顯示，在譫妄評估過程中診斷量表與嚴重程度評估量表的聯合使用有利于醫護人員動態掌握病人病情嚴重程度的變化，這種量表聯合應用評估法目前已在譫妄的評估領域實施，取得了較好的評估效果[22-23]。胡冬雪等[21]聯合應用ICDSC和CAM-ICU量表對觀察組(98例ICU病人)進行評估，并采取針對性危險因素預防措施，對照組(98例ICU病人)單用ICDSC量表進行評估并予以對應的防護干預，結果觀察組亞譫妄綜合征評估準確性更高。CAM-ICU是由Ely等[24]根據美國精神疾病診斷及分類手冊第4版(DSM-IV)對CAM進行改良而形成，國內漢化版的CAM-ICU量表[25]的靈敏度和特異度分別為91.8%～93.4%，87.7%～90.8%，測量者間信度為0.92，說明量表有良好的信效度，且量表簡單便捷，評估內容包括“意識狀態急性改變或波動”“注意缺損”“意識清晰度”和“思維紊亂”四大核心精神癥狀，適用于評估無法語言交流的危重癥病人，能做出譫妄及亞譫妄綜合征的快速評估，但也具有一過性評估，無法顯示病人亞譫妄綜合征病情動態變化的劣勢[26]。而ICDSC量表與CAM/CAM-ICU量表不同之處是可以對譫妄或亞譫妄綜合征的狀態和程度進行連續的記錄, 采用積分評估,且根據分數高低直觀地觀察病人具有幾項癥狀，較其他譫妄評估量表具有一定的優勢，但ICDSC存在特異度(87%)不理想的問題[27]。而將CAM-ICU和ICDSC聯合使用既有利于解決CAM-ICU量表二分法無數值直觀變化的評估問題，也能改善ICDSC量表特異度不高的問題，在評估過程中定性與定量相結合，評估數值的變化也能清楚地顯示病人病情的變化。

2.3 智能CAM-ICU量表 CAM-ICU作為我國ICU譫妄的常規評估工具，近年來在臨床使用過程中發現存在不方便查找病人意識水平改變情況、評估過程中需要手動計算病人出錯情況等問題[28]。馮雅笛等[29]開發了智能CAM-ICU譫妄評估系統，是一款安裝于平板電腦上的人機交互程序，在不改變紙質版CAM-ICU量表評估方法的前提下，系統自動整合Richmond躁動、鎮靜量表(RASS)、自動計算病人出錯次數，自動輸出評估結果，結果中譫妄診斷的成立需滿足核心特征一和特征二均為陽性，加上特征三陽性或特征四陽性，否則為譫妄陰性，評估過程具有簡便實用易學易會的特點；在量表科學性上，智能化CAM-ICU與紙質版CAM-ICU評估譫妄的一致性較高，達到了0.916～0.917；在程序界面設計上，界面布局和畫面配色更加人性化與直觀化。目前雖尚未在亞譫妄綜合征評估領域應用，但亞譫妄綜合征常隱匿于譫妄陰性病人中，滿足四大特征中的1項或者2項即可確診[30]，未來可在智能CAM-ICU評估系統輸出為“譫妄陰性”的基礎上，加以程序深開發，使之能識別亞譫妄綜合征。

3種評估方法相比較，DDT-pro量表評估法和CAM-ICU、ICDSC量表聯合評估法都是復合型量表評估法，在充分了解單一量表各自優劣勢的基礎上，進行量表組合，取長補短，達到了“1+1>2”的效果，未來在亞譫妄綜合征評估工作中，可借鑒智能化CAM-ICU系統的便捷化理念，將RASS評分、CAM-ICU、ICDSC等多個量表安裝入醫院系統，方便量表間相互切換查看和全方位掌握病人亞譫妄綜合征病情狀態。

3 預測模型

風險預測模型的構建是以篩查疾病的危險因素為基礎，按照危險系數高低，利用數學公式來計算疾病未來發生概率的一種統計學方法，按照用途可分為診斷性預測模型和預后性預測模型，前者用于輔助疾病診斷，后者用于預測病人的預后情況；按照建模采用的統計學方法可分為Cox比例風險模型、Logistic回歸模型、Weibull回歸模型和機器算法風險預測模型。模型構建后為了驗證模型的科學性，一般要對模型進行內部驗證和外部驗證。內部驗證是指通過ROC曲線下面積、特異度和靈敏度等指標驗證建模數據的擬合效果；外部驗證是指在另一批獨立的個體間(測試集數據)驗證模型的可重復性[31-33]。在譫妄預測方面，目前國內外利用機器學習、Logistic回歸分析等方法構建的風險預測模型已較成熟，在科學預測譫妄方面發揮了一定的作用[34]，但目前亞譫妄綜合征預測模型的研究尚少[35]，主要包括ICU譫妄預測模型(PRE-DELIRIC)預測亞譫妄綜合征的應用效果研究[36]，以及成人心臟術后亞譫妄綜合征預測函數模型的構建[37]。

3.1 成人ICU譫妄預測模型(Prediction of Delirium for Intensive Care,PRE-DELIRIC) PRE-DELIRIC最早由Van den boogaard等[38]于2012年研制，用于預測ICU成人譫妄的發生，2018年該模型由Azuma等[36]被應用于成人ICU亞譫妄綜合征的預測及臨床驗證，是ICU亞譫妄綜合征評估領域的首個預測模型，該研究前瞻性地收集了70例年齡大于20歲的ICU病人資料，從病人入院24 h內開始，每天上午10:00～11:00采用ICDSC量表對病人進行為期7 d的亞譫妄綜合征評估，得分為1～3分的病人納入亞譫妄綜合征組，否則為非亞譫妄綜合征組。該模型由10個譫妄的危險因素組成，包括年齡、住院治療、急診入院、昏迷、APACHEⅡ評分、感染、代謝性酸中毒、鎮靜藥物使用、病人24 h嗎啡用量、血尿素氮濃度，模型ROC曲線下面積為0.83，模型預測臨界值為36分，敏感性為94.3%，特異性為57.1%，說明該模型有較好的敏感性和診斷真實性。

但該模型也存在一些不足之處，首先特異性不夠理想，可能與該研究的工具直接取自譫妄預測模型用于預測亞譫妄綜合征，缺乏亞譫妄綜合征危險因素的內部驗證有關，也可能與該研究中亞譫妄綜合征評估頻率較小(僅每日上午1次)，有誤診與漏診的風險有關。有研究顯示，目前國內外常用的亞譫妄綜合征評估頻率為病人入院后24 h內開始8 h評估1次，直至病人轉科或出院，以最大限度觀察到病人病情的變化，但該研究只對病人進行了入院后7 d內的短期亞譫妄綜合征評估[17]，病人7 d后發生亞譫妄綜合征的情況并未納入研究，在評估上存在一定程度的偏倚；該模型在實際操作中也存在偏倚，例如“病人24 h嗎啡用量”無法在24 h內精確收集，故病人入住ICU 24 h內發生的亞譫妄綜合征，該模型無法預測其風險；且該模型的外部驗證納入樣本量(n=70)較少，局限于單中心的模型驗證，未來應進行多中心大樣本研究進一步驗證該模型預測亞譫妄綜合征的臨床價值。

3.2 成人心臟術后亞譫妄綜合征預測函數模型 成人心臟術后亞譫妄綜合征預測函數模型是由李飛等[37]研制，是我國首個亞譫妄綜合征預測模型。該研究通過單中心大樣本前瞻性隊列研究，選取年齡≥18歲、入住外科ICU>24 h的569例接受心臟手術的病人，采用CAM-ICU聯合ICDSC量表評估法在術后8 h評估1次，將病人分為亞譫妄綜合征組(n=170)和未發生亞譫妄綜合征組(n=399)，記錄下病人的一般資料和疾病相關資料。研究過程中首先采用文獻研究法檢索心臟術后亞譫妄綜合征的相關危險因素，經過2輪專家函詢后將22個專家重要性評分為4分或5分的危險因素作為備選預測因子，分為術前因素(年齡、是否有慢性病等)、術中因素(手術方式、出血與輸血量等)和術后因素(機械通氣與鎮靜等)3個維度；將備選的危險因素進行單因素分析，得出有統計學意義的8個危險因素各自的預測截點值，例如年齡的預測截點值為“76歲”“APACHEⅡ評分”的截點值為15分；再將單因素分析有統計學意義的變量進行二分法賦值并進行二分類Logistic回歸分析，確立了模型的五大危險預測因子“年齡>76歲(X1)”“急診手術(X2)”“APACHE Ⅱ評分>15分(X3)”“深低溫停循環時間>34.2 min(X4)”“外科ICU停留時間>50 h(X5)”和一個保護因素“使用右美托咪定(X6)”，將各預測因子的回歸系數代入概率P的公式，最終得到函數模型LogitP= 1.465X1+2.443X2+3.045X3+1.323X4+1.243X5-1.004X6。

但在模型構建方面，該研究僅進行了成人心臟術后亞譫妄綜合征預測函數模型的構建，尚未通過ROC曲線下面積、敏感性與特異性等相關指標進行模型的內部驗證和外部驗證；在模型應用方面，部分預測因子例如“外科ICU停留時間>50 h”無法在病人入住ICU后立即精確預測，故可能無法準確預測病人入住心外科ICU 0～50 h內發生亞譫妄綜合征的風險。

2個預測模型相比較，首先應肯定的是，2個模型分別針對不同人群進行了亞譫妄綜合征風險預測的積極探索，有利于亞譫妄綜合征的預防。但也存在一些共通的問題，在模型預測因子的選擇上應該更有利于臨床實際操作，部分不便于及時與準確收集數據的預測因子應加以改進和更新；模型的驗證方面，二者都有待在國內開展本土化的多中心、大樣本研究以驗證模型的科學性。

4 小結

本研究綜述了目前國內外亞譫妄綜合征新的評估方法與預測模型，DDT-pro作為亞譫妄綜合征專用診斷量表，具有定量評分、特異性與敏感性高的特征，聯用ICDSC與CAM-ICU量表評估法具有定性與定量相結合，提高診斷準確性的特征，智能CAM-ICU量表在亞譫妄綜合征評估方面也具有廣闊的應用前景；PRE-DELIRIC預測模型和成人心臟術后亞譫妄綜合征預測函數模型有各自的適用對象和優缺點，未來有望通過模型驗證與優化，推動臨床更好地開展亞譫妄綜合征的早期識別及預測。