以重度膽汁淤積為主要表現的彌漫性大B淋巴細胞淋巴瘤1例報告

徐華謙，魏 檬，張 雪，易 海，范方毅，黃愛萍，湯善宏

1西部戰區總醫院a.消化內科，b.血液科，c.病理科，成都 610083；2成都中醫藥大學醫學與生命科學學院，成都 610072

淋巴瘤是血液系統常見惡性疾病，分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩種類型，其中彌漫性大B淋巴細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤最常見的組織學類型，其病變侵犯全身各系統臟器，缺乏特異性［1－2］。膽汁淤積為常見的臨床表現，其病因多變，一些病例臨床診治困難，尤其以膽汁淤積為首要臨床表現的DLBCL為少見病例。因此本文主要報道1例以肝脾腫大、膽汁淤積為主要表現，且化療敏感性高的DLBCL患者，為膽汁淤積患者診治提供新的思路。

1 病例資料

患者男性，56歲，主因“尿黃1個月，加重伴腹脹、腹痛2周”于2021年11月15日入院。患者1個月前無明顯誘因出現尿黃，2周前出現腹脹、食欲不振，伴左側中腹部脹痛不適。家族史：姐姐因“白血病”去世。入院查體：全身皮膚鞏膜中－重度黃染，腹部膨隆明顯，肝臟下緣至臍下四橫指，左緣至左腋前線，右緣至右腋中線，質地軟，脾腫大。肝功能：TBil 269.4μmol/L，DBil 178.8μmol/L，IBil 90.6μmol/L，ALT 173.0 U/L，AST 116.5 U/L，GGT 649.4 U/L，ALP 919.0 U/L，總膽汁酸112.0μmol/L；血常規：WBC8.35×1012/L，RBC3.99×1012/L，Hb 127 g/L，PLT 142×109/L；凝血、肝炎病原學、腎功能、自身免疫抗體、EB病毒等無明顯異常。完善腹部CT平掃＋增強（圖1）示：（1）肝腫大，實質密度減低；（2）肝胃間隙、脾胃間隙、肝門區及鄰近腹主動脈旁多發結節影，考慮腫大淋巴結；（3）脾臟厚約4.6 cm，實質密度不均勻并斑片稍低密度影。行骨髓穿刺活檢提示：骨髓組織增生活躍，未發現病理征象。給予患者保肝、利膽、祛黃、維持水電解質平衡等對癥支持治療，療效欠佳，腹脹持續加重，逐漸出現氣緊、心率加快等腹腔高壓癥狀，復查肝功能：TBil 387.6μmol/L，ALT 108.3 U/L，AST 85.4 U/L，GGT 516.9 U/L，ALP 916.8 U/L，總膽汁酸156.1μmol/L。為明確診斷于2021年11月30日行肝穿刺活檢，病理結果（圖2）示：肝實質中可見較多散在淋巴細胞浸潤，匯管區異常擴大；免疫組化：瘤細胞CD20（＋）、Ki－67（＋80%）、MUM－1（＋）、

圖1 腹部CT表現Figure 1 Manifestations of abdominal CT

PAX－5（＋）、Bcl－2（＋70%）、Bcl－6（＋30%）、C－Myc（＋70%）、CD5（灶＋），結合免疫標記結果支持DLBCL，腫瘤細胞為非生發中心來源（非GCB），Ann Arbor分期ⅣA期。患者于2021年12月4日行第1次R－CHOP方案（利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素、長春地辛、潑尼松）化療，化療后2021年12月20日復查肝功能：TBil 59.4μmol/L，ALT 42.1 U/L，AST 26.4 U/L，GGT 142.1 U/L，ALP 251.2 U/L，總膽汁酸11.2μmol/L，患者出院后定期于血液科隨訪。

至截稿前患者已按療程行4次化療，效果良好，患者第4次化療后復查TBil等指標完全恢復正常；2022年4月11日復查腹部CT：肝上下徑15 cm，左右徑22.9 cm，前后徑17 cm，脾臟上下徑11.9 cm，左右徑3.2 cm，實質回聲均勻，可見腹腔淋巴結影，最大直徑＜0.3 cm。

2 討論

膽汁淤積是肝細胞或膽管細胞膽汁生成功能障礙、膽汁分泌受抑或排泄受阻所致，常以疲勞、瘙癢、黃疸和肝功能異常為主要表現［3］。膽汁淤積并非單一疾病，在多種肝內外疾病中均可出現，根據病變部位可分為肝內膽汁淤積和肝外膽汁淤積。肝內膽汁淤積是由膽管、肝細胞功能或肝內膽管缺陷引起［4］，目前常見病因分為肝細胞性和膽管細胞性，肝細胞性常見于膿毒癥、病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、遺傳代謝性疾病、良惡性浸潤性疾病等。膽管細胞性膽汁淤積多見于自身免疫相關膽管炎、藥物性膽管病、膽石癥繼發硬化性膽管炎等。肝外膽汁淤積病因多見于膽管結石，胰腺、膽道和壺腹部腫瘤，良性膽道狹窄等［5］。盡管已有大量研究探討膽汁淤積的病因，但由于引起膽汁淤積的病因眾多且發生機制復雜，目前仍有部分膽汁淤積患者難以明確病因，為臨床診治帶來巨大挑戰。

該例患者為中年男性，起病急，進展快，以肝脾腫大、進行性黃疸為主要臨床表現，伴腹脹、腹痛，無發熱、無體表淋巴結腫大，實驗室檢查提示ALP、GGT急劇升高，影像學示肝脾腫大，未發現膽管擴張及肝脾內占位征象。入院初步考慮淋巴瘤可能性較大，但患者骨髓活檢未見異常，為明確肝臟腫大原因立即對患者行肝穿刺活檢，病理見異常擴大的肝臟匯管區，大量中等偏大的異形淋巴細胞浸潤匯管區及肝竇，免疫組化證實是非生發中心來源的DLBCL。明確診斷后立即對患者行R－CHOP方案化療，經過第1次化療后肝功能指標急劇下降，化療敏感性好，連續進行4次化療后，復查肝功能各項指標均恢復至正常范圍，肝脾體積均較前明顯減小。

DLBCL具有侵襲性和異質性，患者通常表現為病變淋巴結迅速擴大和全身癥狀［6－7］。在DLBCL眾多臨床表現中，黃疸是一種罕見并發癥，僅在1%～2%患者中早期出現［8－9］。對于淋巴瘤患者膽汁淤積的原因可能有：腫瘤直接累及肝臟、淋巴結腫大引起肝外膽管梗阻、肝內膽汁淤積、藥物治療引起的中毒性肝炎、腫瘤相關溶血、副腫瘤效應等。當淋巴瘤晚期侵犯至肝臟時可出現黃疸，往往提示預后不良，可能與高病死率有關，但以黃疸作為初始臨床表現的DLBCL報道少見，常表現為ALP、GGT和TBil水平升高［10－11］。目前關于血液系統惡性腫瘤引起肝損傷的機制尚不清楚，Woolf等［12］認為可能是腫瘤細胞滯留肝臟使肝竇受壓，同時迅速進展的腫瘤可能會阻塞肝臟血管影響血液供應；其次，如腫瘤細胞侵犯肝內膽管，將出現大面積的膽管炎、膽管壞死，引起肝衰竭。而關于患者肝功能好轉的機制，Shehab等［13］認為是由于惡性腫瘤細胞快速裂解和血液恢復，使剩余的存活肝細胞減壓，緩解了腫瘤細胞對肝臟的進一步損害。對于本例患者而言，雖已肝脾浸潤，但患者經過4次化療后肝脾明顯縮小，肝功能恢復至正常范圍，推測其機制在于首先患者肝臟匯管區受腫瘤細胞損傷的肝細胞并未完全失去功能，還處于可再生修復或代償階段，因此當化療使腫瘤細胞裂解后，患者肝細胞修復再生使功能恢復正常；其次，4次化療破壞大量腫瘤細胞，減弱了腫瘤細胞對肝臟膽管細胞及脾臟的壓迫［14］。

綜上所述，膽汁淤積是常見的臨床表現，其癥狀具有非特異性，發病機制復雜多變，涉及多種因素，包括病毒、酒精、藥物、自身免疫、遺傳、腫瘤和環境因素等。隨著對膽汁淤積病因的深入，臨床仍對部分罕見病因的膽汁淤積診斷存在困難。本例患者是以膽汁淤積為首要臨床表現的DLBCL，這進一步加深了對膽汁淤積病因學的認識。同時，由于實驗室檢查和非侵入性研究的局限性，早期行肝活檢明確診斷并制訂適宜的治療方案對患者的預后至關重要。本例患者及時行R－CHOP方案化療，極大阻止了肝功能進一步惡化，這提示了早期對DLBCL患者進行化療的有效性與必要性。該病例患者的良好轉歸對探索膽汁淤積病因學的多樣性存在一定的啟示作用。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：徐華謙參與擬定寫作思路，收集分析文獻，論文撰寫及修改；魏檬、張雪、易海、范方毅、黃愛萍負責病例收集、資料分析、論文修改；湯善宏負責擬定寫作思路，指導撰寫文章與最后定稿。