14例首發/伴發骨關節癥狀的肝豆狀核變性患者臨床特征分析

康成為，沃洪云，董長超，晏兆魁，蒲小兵

四川大學華西公共衛生學院/華西第四醫院a.骨科，b.老年保健與姑息醫學系，成都 610041

肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HDL）是一種由ATP7B基因突變引起的常染色體隱形疾病［1］，主要發生在5～35歲的人群中，以兒童及青少年多見，中國和亞洲其他國家的患病率比西方國家高。該病可導致銅代謝障礙，主要表現為肌張力障礙、震顫等神經精神表現；急性肝炎、慢性肝病或肝硬化等肝臟損害；其他系統損害如腎臟、骨關節、心肌等方面的損害。部分患者存在嚴重的姿勢性震顫如“撲翼樣震顫”，常被誤診為代謝性腦病，也有患者存在肢體僵硬和運動遲緩，易被誤診為帕金森病，出現骨關節癥狀特別是以骨關節癥狀為唯一首發癥狀的病例往往會被誤診為骨質疏松、骨關節炎、生長痛而延誤治療，且預后相對不良。現對本院收治的出現骨關節癥狀的HDL病例分析報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本院2010年1月—2020年1月診治的14例出現骨關節癥狀的HDL病例。

1.2 資料收集 收集病例的性別、起病年齡、確診距首發癥狀時間、確診年齡、家族史、首發癥狀、肝功能情況、神經癥狀、骨骼肌肉癥狀、角膜K－F環、血清銅藍蛋白、24 h尿銅、顱腦MRI等基本情況以及治療、費用等情況。

2 結果

2.1 人口學特征 病例的人口學特征見表1。14個病例中，男6例，女8例，起病年齡在6～51.5歲，平均起病年齡為18.9歲，其中，病例3、13均是在體檢時發現肝功能異常，無其他特殊癥狀，對平均起病年齡影響較大；病例2、7有HDL家族史；病例12是近親結婚；其他病例均無家族史。有8例的首發癥狀僅有神經癥狀，病例1和14的首發癥狀僅有關節疼痛，病例11的首發癥狀不僅包括神經癥狀，也合并骨骼癥狀，病例12主要以頭痛及雙下肢疼痛為首發表現。

表1 14例出現骨關節癥狀的HDL病例的人口學特征Table 1 Demographic characteristics of 14 cases of Wilson’s disease with osteoarticular symptoms

2.2 一般表現 病例的一般表現見表2。除病例14外，均出現神經表現，以震顫、構音障礙多見，病例3和7的神經癥狀較輕；所有病例均有不同程度的肝功能異常，血清銅藍蛋白均降低，24 h尿銅均增高；病例3未出現角膜K－F環。

表2 14例出現骨關節癥狀的HDL病例的一般表現Table 2 General findings of 14 cases of Wilson’s disease with osteoarticular symptoms

2.3 骨骼肌肉癥狀 所有病例均具有骨骼肌肉癥狀（表3），以關節疼痛居多，病例5反復訴左側髖關節疼痛不適，行左髖關節正斜位DR（圖1），圖示：右側髖臼骨質增生、硬化，右髖關節在位，關節間隙未見狹窄，周圍軟組織內未見確切異常密度影。片示雙側骶髂關節及左側髖關節面骨質密度增大，關節間隙未見狹窄。

表3 14例出現骨關節癥狀的HDL病例的骨骼肌肉癥狀Table 3 Musculoskeletal symptoms of Wilson’s disease in 14 patients with osteoarticular symptoms

圖1 病例5左髖關節DRFigure 1 Case 5 DR of the left hip joint

病例9左側肩痛，外展功能受限，約120°，左上肢后伸內旋試驗達胸3椎體水平，左肩峰滑囊區壓痛，行左肩關節正斜位DR（圖2）。圖示：左肩關節/肩鎖關節各組成未見確切骨質增生及破壞，左肩關節及肩鎖關節關系正常。

圖2 病例9左肩關節DRFigure 2 Case 9 DR of the left shoulder

病例13雙膝關節痛，右膝痛明顯，雙膝活動有骨擦感，局部無紅腫，伴腰椎間盤膨出，腰椎棘突壓、叩痛，重度骨質疏松癥伴多椎體壓縮性骨折，行雙膝關節正位DR（圖3），圖示：雙側膝關節諸骨骨質增生，以髁間嵴骨質增生較明顯，雙側髕骨上緣骨質增生；骨小梁稀疏，骨質密度下降。雙側膝關節間隙變窄，關節面密度稍增高，雙側髕骨下方見小囊狀空腔影。雙側髕骨下方見結節狀鈣化灶。周圍軟組織影清晰。

圖3 病例13雙膝關節正位DRFigure 3 Case 13 bilateral knee joints in positive position DR

2.4 其他特殊情況 病例3于術前常規肝功能檢查時發現肝功能異常，未有其他特殊不適，為隱性發病，在病程第13年時，患者無明顯誘因反復出現陣發性胸悶、心前區緊縮感癥狀，持續時間不定，伴頭暈，不伴胸痛、心悸、心前區壓榨感等不適。病例14確診前2年因左側膝關節疼痛于首診醫院就診發現肝功能異常，排除肝炎等，無厭油、惡心、嘔吐、黃疸、腹脹等，未能明確診斷，未予進一步治療，后為明確診斷來本院就診。

病例4月經初潮時間較晚，為17歲，月經周期正常，但月經期較短，為2～3 d。病例5、8月經初潮時間正常，月經期正常，但月經周期較長，為28～60 d，且病例5出現誤診情況，確診前8年開始無明確誘因出現雙上肢肢體活動不協調，多以吃飯、寫字、持物等活動時明顯增強，伴步態不穩、動作遲緩、肌緊張，并出現吐詞不清、口吃、唾液外流、飲水易嗆等構音和吞咽障礙，以“癲癇”對癥處理，病情無好轉。病例6懷孕3次，生產1次，有流產史。

病例8出現情緒易敏感、易怒等性格改變。病例11確診前2年無明確誘因出現輕度的吐詞不清、口吃、飲水嗆咳等情況，無抽搐、智力障礙和異常行為，未能明確診斷，確診前1個月病情加重，吐詞不清、口吃伴步態異常，脾氣暴躁，動作遲緩，上肢小關節及膝關節疼痛、無力。

病例12確診前6個月無明顯誘因出現頭痛，于首診醫院治療癥狀好轉后半年出現雙下肢疼痛，活動及行走時明顯，無肢體麻木，程度較劇烈，并說話時聲音細小低沉，無明顯飲水嗆咳、吞咽哽咽及肢體無力感，后轉院確診。

3 討論

肝損傷、椎體外系癥狀和角膜K－F環是HDL的典型臨床癥狀，此外，HDL發病年齡差異較大，臨床表型較多，且病程進展緩慢不一［2］。成年HDL患者中，骨量減少、骨質疏松的發生率約為36.5%、27.7%，HDL患者L2－L4椎體骨密度明顯降低［3］。HDL可以累及手、膝、肩、髖、脊柱關節在內的任何關節，可出現過早的骨關節炎、骨骼畸形如膝關節內外翻、病理骨折如骨質疏松癥伴多椎體壓縮性骨折等，亦可出現骨軟骨［4］。具有骨骼肌肉癥狀的HDL患者骨骼X線常有以骨及軟骨變性為主的軟骨炎、四肢關節不同程度的增生、小關節退行性變、軟骨旁骨吸收等表現［5］，還包括局限性或廣泛性骨質疏松、骨密度減低、骨小梁邊緣模糊、佝僂病樣改變等。銅是人體生理必需的微量元素，在HDL患者中，血清銅藍蛋白水平降低，血清總銅水平也降低，在肝臟、腦、角膜、骨關節等部位中，有大量的銅沉積，銅在各種組織的含量增加了約4倍［6］，骨代謝標志物β

crosslaps也顯著增加，此外，HDL患者尿中的鈣和磷酸鹽含量也較高，降鈣素水平等明顯升高。有研究［7］表明，三分之一的HDL患者患有遠端腎小管酸中毒，8.3%的為近端腎小管酸中毒，腎小管酸中毒患者的25－羥基維生素D水平稍高，右側股骨頸處骨密度明顯低于正常人，這些都可能會影響HDL的骨骼肌肉健康。因此，HDL患者骨骼肌肉健康的影響機制包括：（1）骨與關節中過量銅蓄積，對骨質生理結構造成一定程度的破壞，出現早期滑膜炎性改變和過早的骨關節炎。（2）腎臟中過量的銅蓄積導致腎小管功能紊亂，導致鈣磷代謝異常，從而影響骨骼健康。

HDL可以僅以骨關節癥狀為唯一首發表現［8］，如本組病例的病例1和14，也可以表現為頭痛等非特異癥狀，如本組病例的病例12，此外，也有一些患者無癥狀，如本組病例的病例3，僅僅是在體檢中發現不明原因的肝功能異常，這些都會給疾病的診斷帶來困難，從而造成漏診、誤診。本組病例中除病例3和13外，發病年齡均較小，符合先前的研究，病例2、8、11等都出現如易怒等較為明顯的精神改變。本組病例中，神經、消化等系統的癥狀在疾病初期相對不典型，但是進展較快，且對患者的心理健康、自理能力等造成了一定的影響，多個病例的Barthel指數評定量表得分都在60分以下（中度依賴總分為41～60分）。HDL早期往往沒有特異性的癥狀，不易被察覺或不易與其他神經系統疾病鑒別而延誤治療［9］，因此，在今后的臨床工作中，對不明原因的肝功能異常、骨關節損害及相關神經系統癥狀，一定要結合血清銅藍蛋白等監測［10］，以便對不典型的患者早發現、早治療，改善患者預后。

倫理學聲明：本研究方案于2022年6月經四川大學華西公共衛生學院/華西第四醫院審批，批號：HXSY－EC－2022048。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：康成為、沃洪云參與了研究數據的獲取分析解釋過程；董長超、晏兆魁對研究的思路或設計有關鍵貢獻；蒲小兵參與修改文章關鍵內容。