基于中醫傳承輔助平臺的現代嶺南醫家治療原發性肝癌組方規律分析

麥培佩，林 彤，張 娥，章穎釗，陳 翔，彭立生

(1.廣州中醫藥大學 第四臨床醫學院，廣東 深圳 518000；2.深圳市中醫院，廣東 深圳 518000)

原發性肝癌(Primary hepatic carcinoma，PHC)簡稱肝癌，是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因[1-2]，是發病率高、病情進展快、生存時間短、預后極差的原發于肝細胞或肝內膽管上皮細胞的惡性腫瘤，有“癌中之王”的稱號，主要包括肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)、肝內膽管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)和混合型肝細胞癌-膽管癌(Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA)三種病理學類型[3]，其中肝細胞癌約占75%～85%，常見肝癌絕大多數都是指肝細胞癌，因此，本文“肝癌”指肝細胞癌。

目前，肝癌的西醫治療主要包括外科治療(肝切除術、肝移植)、消融治療、經動脈化療栓塞、放射治療、系統抗腫瘤治療[4]。但西醫治療方法有一定局限性和副作用，治療效果和生存預后較差。研究表明，中醫藥治療肝癌具有提高機體免疫功能、抑制腫瘤進展、減輕外科治療并發癥等優點[5]。

嶺南地區炎熱潮濕多雨，多因濕熱致病，濕熱質是長期在此地區居住的人民主要的偏頗體質[6]。嶺南醫家在長期臨床中，結合嶺南診療特色，在治療原發性肝癌上取得明顯療效。本文收集CNKI、萬方數據庫中現代嶺南醫家治療肝癌的方劑，通過分析用藥特點、組方配伍規律、關鍵中藥組合、新方組合等方法，探究現代嶺南醫家運用中藥治療肝癌的特點，為中醫藥臨床合理用藥以及肝癌的新藥研發提供依據。

1 資料與方法

1.1 嶺南的地域界定

嶺南，五嶺之南，因不同朝代有不同的行政建制，嶺南地區的劃分和稱謂也有很大改變，如今嶺南地區特指現在的華南地區，包括廣東、廣西、海南、香港、澳門等地[7]。

1.2 處方來源

進入CNKI、萬方數據檢索頁面，點擊高級檢索，以“肝癌”為檢索詞，分別以“廣東”“廣西”“海南”“香港”“澳門”為作者單位，檢索1900年1月1日-2021年9月1日所有與肝癌相關的參考文獻共計292篇。

1.3 處方篩選

1.3.1 納入標準 ①運用中醫藥治療肝癌及其并發癥的文獻，包括用藥經驗、學術思想、臨床研究和醫案等；②有明確的肝癌診斷和完整的治療方案；③方劑有明確的藥物組成及劑量；④文獻中劑型為湯劑；⑤同一位醫家用的相同方劑只納入一次；⑥只錄入內服中藥湯劑。

1.3.2 排除標準 ①文獻中方劑藥物組成和劑量不明確者；②綜述類文獻；③動物實驗研究；④單味中藥的研究；⑤在多篇文獻中重復出現的處方；⑥無中藥成分的食療方，以及西藥、中成藥、外治法。

1.4 處方藥名規范

為防止系統因所錄藥物的藥物別稱、炮制方法不同等影響藥物分析結果的準確性，在錄入過程中，中藥的名稱、功效、性味、歸經參照《中華人民共和國藥典》(2020版)為標準進行規范。若經炮制后功效影響較大者，則分別錄入(如：生大黃與熟大黃、甘草與炙甘草等)；若同一藥物有多個名稱，則錄入標準學名(如：重樓、蚤休、七葉一枝花統一為重樓，玄胡、元胡、延胡索統一為延胡索等)；同一藥物的不同部位功效不相似者，予以分開錄入(如：茜草與茜草根等)。

1.5 數據分析

1.5.1 數據的錄入與核對 根據納入與排除標準對文獻所載方劑進行篩選，將符合標準的方劑由一位研究人員錄入“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”。由另一位研究人員核對錄入數據，確保錄入數據準確可靠。

1.5.2 統計分析 通過“中醫傳承輔助平臺”中“統計報表”及“數據分析”進行數據統計分析，包括四氣、五味、歸經、頻次統計、組方規律、新方分析。

2 結果

2.1 藥物頻次

錄入處方292首，共278味藥，其中使用頻次≥38次的藥物有27味。白術應用頻次最高，達143次，藥物頻次居前10位的藥物為白術、茯苓、黨參、柴胡、白芍、甘草、半枝蓮、黃芪、白花蛇舌草、莪術，見表1。

表1 常用藥味統計(頻次≥38)

2.2 四氣、五味、歸經

四氣頻數統計見表2；五味頻數統計見表3；歸經頻數統計見表4。

表2 藥性排序

表3 五味排序

表4 歸經排序

2.3 藥物劑量統計

從單味藥物常用劑量統計結果來看，白術、茯苓、柴胡、白芍最常用15 g，黨參、半枝蓮最常用30 g，甘草最常用6 g。列舉常用單味藥物劑量，見表5，表格中的占比是針對單味藥物使用劑量而言。

表5 原發性肝癌常用藥物劑量統計

2.4 組方規律分析

設置“支持度個數”為55，“置信度”為0.7(結果精確到小數點后4位)，得到常用藥對20個，見表6。按照藥物組合出現頻次由高到低，前3位分別為“白術，茯苓”“黨參，茯苓”“黨參，白術”，用藥規則分析6條，見表7，并以網絡展示結果，見圖1。

表6 常用藥物組合(支持度個數 55)

表7 藥物組合關聯規則(置信度>0.7，保留小數點后4位)

圖1 藥物組合網絡展示

2.5 新處方分析

基于藥物核心組合分析的復雜系統熵聚類算法，在相關度為7、懲罰度為3時，演化出20組核心藥物組合，見表8，網絡視圖，見圖2?；诤诵慕M合提取，采用無監督熵層次聚類算法，得到10首潛在新處方，見表9，新方聚類網絡展示圖，見圖3。

表8 治療原發性肝癌新方聚類的核心組合

圖2 治療原發性肝癌新方聚類組合網絡

表9 基于熵層次治療原發性肝癌新處方

圖3 新方聚類組合網絡

3 討論

3.1 嶺南地區致病特點

嶺南屬于亞熱帶海洋性氣候，所處地理位置緯度低，太陽照射多，日照時間長，紫外線強，平均溫度高，終年濕熱，極少酷烈寒冬，空氣中相對濕度高，使嶺南地區以濕邪致病為主。嶺南人群的體質特征為陽熱體質、脾虛體質、氣陰兩虛體質[8]。元代釋繼洪所著的《嶺南衛生方》中記載：“嶺南既好炎熱，而又瀕海，地卑而土薄。炎方土薄，故陽燠之氣常泄；瀕海地卑，故陰濕之氣常盛?！盵9]

3.2 用藥特色

本研究結果提示，現代嶺南醫家治療肝癌用藥的藥性以寒、溫為主，藥味以甘、苦為主，歸經以脾、肝、胃經為主。由此看出嶺南地區濕熱氣候對嶺南人體質的影響以及嶺南醫家以肝脾辨證論治肝癌的規律。《金匱要略》中記載：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，與本研究中嶺南醫家治療肝癌用藥的脾、肝經頻率最高的結果相合。根據分析，筆者認為嶺南地區肝癌關鍵病理因素是濕熱毒瘀。外因是嶺南地區多雨，潮濕炎熱；內因是現代人壓力大致肝氣郁結、情志不暢，熬夜耗傷肝陰，再加上飲食不節，導致脾胃受損，脾胃運化失調。內外濕夾雜，肝失疏泄，脾失運化，氣血津液運行不暢，濕熱之邪郁蒸肝膽，瘀毒內生，濕、熱、毒、瘀聚結成癌瘤。治療當以清熱祛濕、解毒化瘀、養肝健脾為法，用藥的功效以清涼、燥濕、利水為主。屬于疏肝健脾、利水滲濕類的中藥如白術、茯苓、柴胡、黨參、白芍、薏苡仁、郁金等使用頻數高，劑量均在10～20 g之間，用量不宜過猛，但健脾滲濕應為治療肝癌的主旋律；疏肝益氣及健脾利水類的藥對，如白術+茯苓、黨參+茯苓、黨參+白術、白芍+柴胡使用頻數高，以達到肝脾同治的目的。因地制宜，巧用嶺南道地藥材，如白花蛇舌草、溪黃草、半枝蓮、田基黃、雞骨草、山慈菇、救必應、五指毛桃等，藥用道地藥材治療肝癌，臨床療效更佳。邱健行教授在治療肝病方面臨床經驗豐富，用藥多以珍珠草、溪黃草、白花蛇舌草、雞骨草等嶺南道地中藥組成，用藥甘寒，緩治肝病，顧護脾胃之氣，在臨床上取得絕佳療效[10]。由此看出嶺南醫家在治療肝癌上以疏肝健脾、利水滲濕、祛瘀解毒為主。

3.3 藥物配伍

通過藥物頻次分析，出現頻次≥38的中藥共有27味，前6味頻次由高到低分別為白術、茯苓、黨參、柴胡、白芍、甘草。通過關聯規則分析(置信度>0.7)，得到：甘草、茯苓+白術，黨參、白術+茯苓，白術、甘草+茯苓，茯苓+白術。通過藥物組合分析得到的前3組分別為白術配茯苓(115次)、黨參配茯苓(93次)、黨參配白術(91次)，且屬高頻用藥前6位，分析得出，高頻次藥物及組合與四君子湯藥物組成基本吻合。四君子湯是《太平惠民和劑局方》名方，有健脾益氣之功效。方中人參為君藥，性甘，大補元氣，補脾益肺，生津；白術為臣藥，苦溫，補氣健脾，燥濕利水；茯苓為佐藥，甘淡，利水消腫，健脾滲濕，寧心；炙甘草為使藥，甘平，益氣和中，調和諸藥。朱玉輝等[11]研究證明，四君子湯加味輔助介入療法對PHC患者臨床療效較好，能促進肝功能和免疫功能的恢復。張蓓等[12]研究證明，加用加味四君子湯在肝癌介入治療后防治肝儲備功能損傷，療效明顯優于單純西醫治療?，F代嶺南醫家多用黨參替換方中人參，黨參劑量多為30 g(數據分析顯示占比42.55%，見表5)，因補氣健脾功效稍遜于人參，需加大用量，黨參甘平而不燥不膩，有補脾肺氣、生津養血的功效。楊欽河等[13]認為，嶺南人體質多屬脾虛兼濕型，為彌補體質的偏頗，常用黨參等健脾益氣、養陰祛濕中藥煲湯或煮粥食療進行身體保健，經常在臨床上加大黨參劑量替代人參，以治療脾肺氣虛、氣血虧虛、體倦乏力的患者[14]。

3.4 組方思路

基于熵聚類分析，在相關度為7、懲罰度為3時，演化出20組核心藥物組合。從新方分析可知，共得出10個潛在新處方。新方1：白茅根，何首烏，皂角刺，青天葵。白茅根涼血止血，清肺胃熱；何首烏解毒消癰，截瘧；皂角刺消腫托毒，排膿殺蟲；青天葵健脾消積，鎮靜止痛，清熱解毒，散瘀消腫；鐘振國等[15]明確青天葵的醋酸乙酯以及石油醚是體外抗腫瘤的有效部位，對腫瘤細胞的生長具有抑制作用。四藥相合以清熱解毒，涼血消腫，用于治療肝癌瘀毒內阻且正氣未虛之證。新方2：白茅根，玄參，側柏葉，青天葵。玄參清熱涼血，滋陰，瀉火解毒；側柏葉化痰止咳，涼血止血。四藥相合以清熱涼血解毒，用于治療肝癌熱毒內壅且正氣未虛之證。新方3：麥冬，生地黃，北沙參，車前子，龍膽。麥冬、北沙參養陰潤肺，益胃生津；生地黃清熱涼血，養陰生津；車前子清熱利尿，明目，祛痰；龍膽清熱燥濕，瀉肝膽火。五藥相合以養陰生津兼清熱，用于治療肝癌陰虛有熱之證。新方4：黨參，茯苓，白術，大黃，梔子。大黃、梔子均是茵陳蒿湯中的藥物，茵陳蒿湯源自《傷寒論》，為治療濕熱黃疸的經方，宋振民等[16]研究加味茵陳蒿湯聯合順鉑腔內灌注治療肝癌合并腹水的療效以及對自然殺傷細胞(NK)的影響，發現加味茵陳蒿湯能減輕肝癌性腹水患者癥狀并加強NK細胞活力。黨參、茯苓、白術均是四君子湯中的藥物。五藥相合以健脾益氣兼清熱，用于肝癌中后期臟腑虧虛、濕熱瘀滯之證。新方5：茵陳，黃芪，梔子，白術。茵陳清利濕熱，利膽退黃；黃芪健脾補中，升陽舉陷，益衛固表；方中茵陳、梔子均是茵陳蒿湯中的藥物，四藥相合以健脾益氣兼利膽，用于治療肝癌致膽汁淤積發黃兼氣虛之證。新方6：熟地黃，山藥，山茱萸，枸杞子。枸杞子滋補肝腎，益精明目；熟地黃、山藥、山茱萸是六味地黃丸去三瀉，有熟地之膩補腎水、山茱萸之溫澀肝經、山藥之收攝脾經，治療肝癌后期肝腎不足、臟腑虧虛之證。新方7：全蝎，守宮，血竭，桑椹，紅豆杉，貓爪草。桑椹滋陰補血，生津潤腸；全蝎息風鎮痙，攻毒散結，通絡止痛，任小瑞等[17]研究證明，全蝎含有三甲胺、甜菜堿、膽甾醇、苦味酸、蝎毒多肽、脂肪酸等活性成分，有抗菌、抗病毒、鎮痛、抗腫瘤等藥理作用，對肝癌有療效；守宮即壁虎，能祛風，活絡，散結，黃慧玲等[18]研究證明，壁虎能夠抑制肝癌細胞的增殖、腫瘤球的形成、腫瘤干細胞的比例；血竭活血定痛，化瘀止血，田穎穎等[19]研究證明，龍血竭通過抑制腫瘤細胞增殖和轉移，抑制血管生成，誘導腫瘤細胞凋亡、DNA損傷、細胞周期阻滯、腫瘤細胞衰老與自噬、逆轉腫瘤細胞多藥耐藥性等，從而發揮抗腫瘤的作用；紅豆杉消食止瀉，抗癌，顧煒等[20]通過臨床研究證明，預防性TACE聯合復方紅豆杉膠囊治療肝癌患者術后，有助于降低術后2年內的腫瘤復發率。貓爪草化痰散結，解毒消腫，何瀟等[21]研究證明，貓爪草多糖有明顯的阻抗肝損傷的作用。五味藥相合，均有明顯抗癌療效，治療肝癌瘀、毒、痰互結之證。新方8：砂仁，薏苡仁，預知子，枳殼，陳皮。陳皮、砂仁理氣和胃，薏苡仁利水滲濕，共奏健脾和胃之功；預知子、枳殼歸肝經，疏肝理氣；五藥合用以疏肝和胃，用于肝癌肝胃不合、脾失健運之證。新方9：甘草，蜈蚣，半枝蓮，炙甘草。半枝蓮清熱解毒，散瘀止血，石夢瑩等[22]研究證明，半枝蓮具有抑制腫瘤細胞增殖、端粒酶活性、腫瘤血管的生成以及增強機體免疫、抗氧化的功能。此新方同時包含炙甘草與甘草，此二藥一般情況下不合用，故此新方需臨床醫生判斷后使用。新方10：大黃，陳皮，茯苓，白術。此方適用于肝癌脾虛濕盛之證。

本研究運用中醫傳承輔助平臺對現代嶺南醫家治療原發性肝癌遣方用藥規律進行數據分析，現代嶺南醫家多以疏肝健脾、利水滲濕、祛瘀解毒為治療大法，因地制宜，采用道地藥材，具有嶺南中醫藥特色。新處方的應用價值及前景需通過基礎試驗及臨床試驗研究來進一步驗證，本研究挖掘出來的潛在規律能為嶺南地區原發性肝癌的新藥研發提供新思路。