硼替佐米聯合沙利度胺及地塞米松治療新發多發性骨髓瘤的前瞻性研究

汪思穎

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)為臨床常見骨髓惡性腫瘤，主要特征為骨髓中漿細胞異常增長，且伴有免疫球蛋白增多，屬惡性漿細胞病，占血液系統腫瘤的10%～15%，中老年人為多發人群，近年來，隨我國人口老齡化加劇，其發生率逐漸增加[1-2]。對于MM患者，化療為控制病情進展的有效措施，其中以長春地辛、表柔比星、沙利度胺、地塞米松方案為臨床常用化療方案，總有效率可達50%～80%，但完全緩解率較低，中位生存期為3年左右，效果欠佳[3]。近年來，一項多中心大樣本臨床研究指出，含硼替佐米藥物的化療方案應用于MM的治療效果顯著，可有效緩解病情進展[4]?；诖?，本研究選取我院88例新發MM患者作為研究對象，采用硼替佐米聯合沙利度胺及地塞米松方案，從多方面探究其治療效果。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經我院醫學倫理委員會審核通過。前瞻性選取我院88例新發MM患者(2018年1月至2020年10月)作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組(n=44)和對照組(n=44)，其中觀察組女性20例，男性24例，年齡53～78歲，平均(65.53±4.82)歲；體質量指數18.7～26.9 kg/m2，平均(23.14±1.49)kg/m2；Durie-salmon分期：ⅠA期2例、ⅡA期12例、ⅡB期4例、ⅢA期19例、ⅢB期7例；對照組女性19例，男性25例，年齡55～79歲，平均(65.36±4.91)歲；體質量指數18.9～27.1 kg/m2，平均(23.07±51)kg/m2；Durie-salmon分期：ⅠA期3例、ⅡA期10例、ⅡB期5例、ⅢA期20例、ⅢB期6例。2組一般資料(年齡、性別、Durie-salmon分期、體質量指數)均衡可比(P>0.05)。

1.2 選取標準

(1)納入標準：均符合《中國多發性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》[5]診斷標準，并經臨床、影像學、骨髓細胞形態學、免疫球蛋白檢查確診；均知情本研究，并簽署同意書。(2)排除標準：伴其他惡性腫瘤；合并重要器官功能障礙；腎功能不全；精神異常、認知功能障礙；對本研究涉及藥物過敏。

1.3 方法

所有患者均予以水化、利尿等對癥治療。

1.3.1 對照組 采用長春地辛、表柔比星、沙利度胺、地塞米松治療。第1～4、9～12、17～20天每天靜脈滴注1 mg長春地辛、10 mg表柔比星、40 mg地塞米松，沙利度胺每天200 mg，長期口服，4周為1個療程。

1.3.2 觀察組 采用硼替佐米聯合沙利度胺及地塞米松治療，沙利度胺、地塞米松用法同對照組，硼替佐米第1、4、8、11天靜脈滴注1.0～1.3 mg/m2，4周為1個療程。2組均治療4個療程。

1.4 療效評估標準

根據相關文獻[5]標準評估療效，將療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。CR、PR、SD計入總有效率。

1.5 觀察指標

(1)療效。(2)2組治療前后免疫功能(CD4+、CD8+，CD4+/CD8+)。取晨起空腹靜脈血約3 ml，采用流式細胞儀(貝克曼庫爾特，DxFLEX)檢測。(3)2組治療前后血清免疫球蛋白(M蛋白)、β2-微球蛋白(β2-MG)水平。取晨起空腹靜脈血約5 ml，離心(轉速3000 r/min，時間10 min，半徑8 cm)，分離血清，采用放射免疫法檢測β2-MG水平，試劑盒由南京信帆生物公司提供；采用散射免疫比濁法檢測M蛋白水平，試劑盒購自上海斐凡信息技術有限公司。(4)2組治療前后骨代謝指標[堿性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型膠原C末端肽(CTX-Ⅰ)、骨鈣素(BGP)]水平。取晨起空腹靜脈血約5 ml，離心(轉速3000 r/min，時間10 min，半徑8 cm)，分離血清，以酶聯免疫吸附法檢測血清ALP水平，試劑盒由上海酶聯生物公司提供；以電化學發光免疫分析法檢測血清CTX-Ⅰ、BGP水平，試劑盒由上海禾高生物公司提供。(5)2組不良反應發生率，包括惡心嘔吐、乏力、胃部不適、腎功能損傷、中性粒細胞減少等。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 療效

觀察組疾病總有效率為93.18%，高于對照組的77.27%(χ2=4.423，P=0.036)，見表1。

表1 2組療效比較(例，%)

2.2 免疫功能

治療前2組CD4+、CD8+，CD4+/CD8+水平比較無明顯差異(P>0.05)，治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組免疫功能比較

2.3 血清M蛋白、β2-MG水平

治療前2組血清M蛋白、β2-MG水平比較無明顯差異(P>0.05)；治療后觀察組血清M蛋白、β2-MG水平低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 骨代謝指標

治療前2組血清ALP、CTX-Ⅰ、BGP水平比較無明顯差異(P>0.05)；治療后觀察組血清BGP、ALP水平高于對照組，CTX-Ⅰ水平低于對照組(P<0.05)，見表4。

表3 2組血清M蛋白、β2-MG水平比較

表4 2組骨代謝指標比較

2.5 不良反應發生率

2組不良反應總發生率比較無明顯差異(χ2=0.063，P=0.803)，見表5。

表5 不良反應發生率比較(例，%)

3 討論

MM主要特征為骨髓漿細胞異常增加，導致其分泌的免疫球蛋白、M蛋白片段增加，進而導致患者出現骨骼疼痛、貧血、腎功能損害、感染等。隨著我國人口老齡化加劇，MM發生率也逐漸增加，由于其惡性程度較高，若未及時治療，進展期MM患者中位生存期僅為6個月[6]?；煘橹委烳M主要方式，既往傳統化療方式可有效控制病情進展，但并未顯著延長患者生存時間，且易損傷腎臟，效果欠佳[7]。因此，臨床需選取更為有效的方案控制病情進展，延長患者生存時間。

近年來，含硼替佐米的化療方案逐漸應用于MM的治療中，本研究結果發現，觀察組疾病總控制率(93.18%)高于對照組(77.27%)(P<0.05)，2組不良反應發生率比較無明顯差異(P>0.05)，可見采用硼替佐米聯合沙利度胺及地塞米松方案治療新發MM的效果顯著，安全性較高。分析原因在于硼替佐米為可逆性蛋白酶體抑制劑，可抑制核因子κB(NF-κB)活性，抑制TNF-α、IGF-Ⅰ表達，進而促使骨髓瘤細胞死亡，同時TNF-α、IGF-Ⅰ含量下降有助于使耐地塞米松的骨髓瘤細胞凋亡，進而提升骨髓瘤細胞對激素耐藥性降低，提升藥物治療效果；同時硼替佐米還可與蛋白酶體活性位點蘇氨酸結合，抑制腫瘤中相關蛋白酶活性，進而有效抑制細胞增殖相關基因表達，發揮抗腫瘤作用[8]。沙利度胺可通過抑制血管內皮生長因子使新生血管減少，進而降低腫瘤血供，發揮抗腫瘤效果；同時其還可阻斷細胞分裂中相關蛋白激酶通路，從而抑制腫瘤細胞生長[9]。地塞米松屬于糖皮質激素藥物，具有抑制炎癥因子、NF-κ釋放，促使骨髓瘤細胞凋亡，對MM的治療十分重要。既往研究指出MM患者細胞免疫功能失衡，表現為CD4+、CD4+/CD8+水平降低，CD8+水平升高，表明細胞免疫在MM的發生、發展中具有重要作用，患者免疫功能受到抑制[10]。本研究中治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組(P<0.05)，由此說明硼替佐米聯合沙利度胺及地塞米松治療方案可提高MM患者免疫功能，這可能是觀察組效果顯著的原因之一。此外，β2-MG可有效預測MM病情發展情況，M蛋白為MM診斷及預后評估的重要指標[11]。本研究發現治療后觀察組血清M蛋白、β2-MG水平低于對照組(P<0.05)，由此進一步證實了硼替佐米聯合沙利度胺及地塞米松治療新發MM的有效性。

另有研究指出，MM患者由于骨髓漿細胞異常增加，其釋放的多種細胞因子可抑制成骨細胞、激活破骨細胞，導致成骨、破骨細胞失衡，進而引發骨痛。BGP、ALP是反映成骨細胞活性的特異性指標；CTX-Ⅰ是反映骨吸收、骨轉換的特異性指標，可反映破骨細胞活性[12]。本研究發現治療后觀察組血清BGP、ALP水平高于對照組，CTX-Ⅰ水平低于對照組(P<0.05)，由此說明硼替佐米聯合沙利度胺及地塞米松治療新發MM可有效改善患者骨代謝情況。分析原因可能為硼替佐米能有效殺死腫瘤細胞，減輕其對成骨、破骨細胞的影響，進而改善骨代謝情況。

綜上所述，硼替佐米聯合沙利度胺及地塞米松治療新發MM的效果顯著，可有效控制病情進展，提高機體免疫功能，改善骨代謝情況，且安全性較高。