異基因造血干細胞移植后慢性肝臟移植物抗宿主病的相關危險因素分析及預后研究

李宣萱 翟 巖 范 慧

異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)作為目前治療血液系統惡性疾病手段，效果良好，但移植后存在產生慢性肝臟移植物抗宿主病的風險，影響移植后患者生存質量[1-3]。肝臟在allo-HSCT后常存在無痛性膽汁淤積，影響allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病產生的因素復雜，不僅和患者年齡、供受者性別、供受者血型是否相同等因素有關，還和移植前是否合并乙肝、心臟病病毒感染有關。明確allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病產生的危險因素及預后情況，有利于降低allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病發生風險。本研究探討慢性肝臟移植物抗宿主病發生的相關危險因素及預后情況。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2018年5月至2020年12月我院allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病患者56例作為發生組，并以1∶1配比選取同期allo-HSCT后無慢性肝臟移植物抗宿主病患者56例作為未發生組。發生組經活組織檢查確診為慢性肝臟移植物抗宿主病，發生組與未發生組均行allo-HSCT，allo-HSCT后存活時間>3個月；排除慢性淋巴細胞白血病者，allo-HSCT失敗者；中途失訪者。發生組：男性34例，女性22例；疾病狀態：標危39例，高危17例；供體性別：男性30例，女性26例；供受體血型相同者48例，不同者8例。未發生組：男性37例，女性19例；疾病狀態：標危38例，高危18例；供體性別：男性33例，女性23例；供受體血型相同者45例，不同者11例。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 采用我院自制《allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病的相關危險因素》調查問卷，性別、年齡、疾病狀態、供體性別、人類白細胞抗原(HLA)配型、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)表達、既往是否發生急性移植物抗宿主病(aGVHD)、移植前是否合并(心臟病、糖尿病)、供受者血型、是否加用抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、供者來源信息，進行統計分析。共發放112份調查問卷，全部有效收回。

1.2.2 質量控制 經預試驗，本量表內部一致性信度Cronbach'sα系數為0.75，各維度分別為0.61～0.76；重測信度為0.83，各維度分別為0.55～0.67，內容效度為0.94。

1.3 觀察指標

1.3.1 單因素分析 比較發生組與未發生組患者性別、年齡、疾病狀態、供體性別、HLA配型、HBsAg表達、既往是否發生aGVHD、移植前是否合并(心臟病、糖尿病)、供受者血型、是否加用ATG、供者來源信息，分析影響allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病的相關危險因素。

1.3.2 多因素分析 以單因素分析結果存在統計學意義的因素為自變量，以發生和未發生慢性肝臟移植物抗宿主病為因變量，納入多因素logistic模型進行回歸分析。

1.4 統計學方法

應用SPSS 22.0分析，計數資料n(%)表示，χ2檢驗，檢驗水準α=0.05，多因素logistic回歸分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 單因素分析

患者性別、疾病狀態、供體性別、供受體血型、供者來源無明顯關聯性(P>0.05)；患者年齡、HLA配型是否相合、HBsAg表達、既往是否發生aGVHD、移植前合并(心臟病、糖尿病)、是否加用ATG是影響allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病的單因素(P<0.05)。見表1。

表1 單因素分析(例，%)

2.2 多元素回歸分析

Logistic回歸分析顯示，年齡>40歲、HBsAg表達陽性、既往發生aGVHD、移植前合并(心臟病、糖尿病)是allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病的危險因素，HLA配型全相合、加用ATG是allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病的保護因素(P<0.05)。見表2。

表2 多元素回歸分析

2.3 早期生存率

發生組患者至隨訪完成，患者死亡15例，死亡率26.79%。

3 討論

異基因造血干細胞移植為治療自身免疫性疾病、血液疾病重要措施，慢性肝臟移植物抗宿主病作為影響患者移植預后的主要因素[4-8]。合并慢性肝臟移植物抗宿主病常令肝臟及各類器官系統受累，發生皮膚異色、硬化、魚鱗病等病癥，皮膚出現硬皮、苔蘚樣病變，消化道系統存在吞咽困難、食管狹窄等癥狀，肺部則存在閉塞性細支氣管炎，患者出現咳痰、呼吸困難等癥狀，其嚴重程度干擾移植早期預后狀況，影響因素復雜，探討相關危險因素，有利于臨床早期防控和治療[9-12]。

本研究結果顯示，患者年齡、HLA配型是否相合、HBsAg表達、既往是否發生aGVHD、移植前合并(心臟病、糖尿病)、是否加用ATG是影響allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病的單因素(P<0.05)，初步顯示上述因素和allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病存在關聯性。隨年齡增大，治療惡性血液病患者的難度也增大，年齡較大的患者耐受力較弱，機體免疫功能低下，且常伴隨多種基礎疾病及臟器損害，在allo-HSCT后年齡較高群體患者易增加慢性肝臟移植物抗宿主病風險；HLA配型相合表示供受者之間無HLA免疫遺傳學區別，不易產生植入物排斥，患者淋巴細胞產生強烈免疫反應可能性降低，致移植物順利成活，抑制慢性肝臟移植物抗宿主病發生；HBsAg表達為陽性，患者患有惡性血液病，在接受allo-HSCT后易令乙肝病毒再激活，促進乙肝病毒復制，在大量病毒增殖中，機體肝細胞遭受較多殺傷，易引發慢性肝臟移植物抗宿主病；既往發生aGVHD會累及機體胃腸道、肺、肝臟等多器官，引發膽汁淤積性肝炎，進而增加慢性肝臟移植物抗宿主病發生。同時移植前合并(心臟病、糖尿病)患者受自身疾病影響，存在免疫功能減弱，機體多系統功能異常，在經過大劑量放化療，破壞免疫、血液系統，植入造血干細胞，重建機體的免疫、血液系統過程中機體再度受創，增加移植后慢性肝臟移植物抗宿主病的危險；加用ATG為免疫抑制劑，可利用細胞溶解反應，令T淋巴細胞耗竭，有利于預防慢性肝臟移植物抗宿主病。logistic回歸分析顯示，年齡>40、HBsAg表達陽性、既往發生aGVHD、移植前合并(心臟病、糖尿病)是allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病的危險因素，HLA配型全相合、加用ATG是allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病的保護因素(P<0.05)。臨床應針對患者年齡、HBsAg陽性表達、既往發生aGVHD、移植前合并(心臟病、糖尿病)等高風險人群加強干預措施，結合患者病情，在allo-HSCT前做到HLA配型全相合、加用ATG等，可抑慢性肝臟移植物抗宿主病發生。此外，本研究結果還顯示，發生組患者至隨訪完成，患者死亡15例，死亡率26.79%，提示allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病死亡率較高。

綜上所述，allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病影響因素較多，死亡率較高，臨床應依據危險因素進行allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病防治干預，以改善預后。