四君子湯及加味方治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

劉玉才，王永鋒，趙立江，莊海濤

(臨沂市中心醫(yī)院，山東 臨沂 276400)

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，數(shù)據(jù)顯示，肺癌在全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和死亡率均位居所有惡性腫瘤的首位[1]。在中國，肺癌的發(fā)病率和死亡率均呈逐年上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計，2015年我國肺癌新發(fā)病例約為78.7萬，死亡率病例約為63.1萬，發(fā)病率和死亡率均居首位[2]。肺癌的主要組織學(xué)類型為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，約占所有肺癌的85%[3]。早中期NSCLC患者一經(jīng)確診應(yīng)首選手術(shù)治療，晚期NSCLC的治療手段有化學(xué)治療、放射治療、靶向藥物治療、抗血管生成治療、免疫治療等[4-5]。近年來中醫(yī)藥在肺癌治療中的作用越來越受到學(xué)者們的肯定，中醫(yī)藥輔助治療中晚期NSCLC顯示出明顯的效果，可延長患者的生存時間，提高生活質(zhì)量[6]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)是正氣虧損，六淫之邪乘虛而入，邪毒蘊(yùn)肺，導(dǎo)致肺氣阻郁，宣降失司，氣機(jī)不暢，日久而形成肺積。因此，肺癌是一種全身屬虛，局部屬實的疾病，虛則以肺脾氣虛、陰虛為多見。肺脾同病為肺癌的主要特點，在晚期肺癌患者中表現(xiàn)尤為明顯，故治療上應(yīng)以補(bǔ)氣健脾為主，以達(dá)“扶正祛邪”之目的[7]。四君子湯由人參、白術(shù)、茯苓和甘草4味藥組成，具有益氣補(bǔ)中、健脾養(yǎng)胃之功效，是益氣健脾的經(jīng)典名方。近年來，臨床應(yīng)用四君子湯輔助治療NSCLC取得了較好的療效。本文就四君子湯及加味方治療NSCLC的研究進(jìn)展綜述如下。

1 臨床研究

1.1 提高臨床療效，改善生存質(zhì)量 在晚期NSCLC的治療中，不僅希望腫瘤病灶縮小和延長生存期，同時也注意到提高生存質(zhì)量的重要性。多項臨床研究表明[8-11]，四君子湯加味聯(lián)合化療藥物或分子靶向藥物治療NSCLC患者能夠改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量、縮小腫瘤病灶，提高生存率。

1.1.1 與化療藥物聯(lián)用 陸青媛等[8]應(yīng)用四君子湯合沙參麥冬湯加減治療中晚期NSCLC患者，結(jié)果：觀察組和對照組腫瘤病灶變化總有效率分別為63.33%和36.67%，觀察組明顯高于對照組；觀察組生存質(zhì)量提高率高于對照組，生存質(zhì)量下降率低于對照組。肖玲等[10]用仙魚湯合四君子湯加減聯(lián)合GP方案治療晚期NSCLC患者，結(jié)果治療組疾病控制率(94.6%)明顯高于對照組(75.7%)；治療組患者生活質(zhì)量評分、體重增加數(shù)量均明顯高于對照組。戴京萍等[11]采用加味四君固本湯聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者，結(jié)果：治療組病灶總穩(wěn)定率明顯高于對照組；治療組生活質(zhì)量改善率及穩(wěn)定率均高于對照組；治療組一年生存率為94.2%，高于對照組的78.8%。以上研究表明四君子湯加味方聯(lián)合化療治療晚期NSCLC具有較好療效。

1.1.2 與靶向藥物聯(lián)用 王維民等[12]應(yīng)用益氣健脾方(化裁自四君子湯合百合固金湯)聯(lián)合安羅替尼治療二線治療失敗后的驅(qū)動基因陰性老年晚期NSCLC患者，結(jié)果治療組中醫(yī)證候總有效率、中位生存時間分別為83.3%、10.6個月，均明顯高于對照組的59.1%、9.0個月。張領(lǐng)兄[13]應(yīng)用四君子湯合血府逐瘀湯聯(lián)合安羅替尼治療晚期NSCLC患者,結(jié)果治療組客觀緩解率、疾病控制率高于對照組，治療組中醫(yī)證候積分明顯小于對照組，KPS評分明顯高于對照組。表明四君子湯加味聯(lián)合安羅替尼對NSCLC有一定的抑制作用，可改善患者生活質(zhì)量及癥狀，提高生存時間。

1.2 改善免疫功能 對于中晚期NSCLC患者，化療為主要治療手段，然而化療會對自身免疫功能造成一定的損傷，使患者免疫功能出現(xiàn)不同程度的下降，患者易發(fā)生感染，影響了患者的生活質(zhì)量和后續(xù)治療。臨床研究表明，加味四君子湯可有效提高NSCLC患者的免疫功能，在防治NSCLC化療引起的免疫功能降低方面發(fā)揮著重要作用。劉云云等[14]采用加味四君子湯聯(lián)合化療治療肺脾氣虛型NSCLC患者，結(jié)果治療組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組；治療組患者IgA、IgG、IgM水平高于對照組。劉麗梅等[9]采用四君子湯合沙參麥冬湯加減治療中晚期NSCLC患者，可顯著升高患者的CD3+、CD4+、NK細(xì)胞的含量，且高于對照組。表明加味四君子湯聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者，可有效提高患者的免疫功能。

1.3 減輕化療引起的毒副作用 化療是治療晚期NSCLC的主要治療手段，但化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，會引起諸多嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、心肝腎等臟器的損害等，影響了患者的生活質(zhì)量和臨床療效[15]。臨床研究顯示，四君子湯及加味方能夠在一定程度上彌補(bǔ)西醫(yī)治療的不足，減輕NSCLC患者化療引起的毒副作用。

1.3.1 減輕化療引起的骨髓抑制 陳鑫麗等[16]觀察了四君子湯加減治療氣陰兩虛型中晚期NSCLC患者化療相關(guān)的骨髓抑制的效果，結(jié)果：觀察組白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均明顯低于對照組；觀察組重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液(rhG-CSF)使用量少于對照組；觀察組血清粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)水平均明顯高于對照組。陳皎皎等[17]探討了四君子湯加味對晚期NSCLC化療患者骨髓抑制的影響，結(jié)果：觀察組的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板數(shù)量均高于對照組，中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少發(fā)生率均低于對照組；觀察組rhG-CSF使用量明顯少于對照組，血清中GM-CSF和G-CSF水平均明顯高于對照組。以上研究表明，四君子湯加減治療中晚期NSCLC化療患者，能明顯改善骨髓抑制程度，降低骨髓抑制發(fā)生率，其機(jī)制可能與增加血清GM-CSF、G-CSF表達(dá)量有關(guān)。

1.3.2 減輕化療引起的胃腸道反應(yīng) 張棟等[18]應(yīng)用四君子湯聯(lián)合阿扎司瓊治療肺癌化療引起的胃腸道反應(yīng)，結(jié)果：治療組和對照組胃腸道嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.11%、42.22%，治療組顯著低于對照組。表明四君子湯對化療引起的胃腸道反應(yīng)具有較好的療效。劉麗梅等[9]采用四君子湯合沙參麥冬湯加減治療中晚期NSCLC患者，可顯著降低化療引起的胃腸道反應(yīng)。

2 實驗研究

2.1 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能 魏麗群等[19]探討了加味四君子湯對Lewis肺癌模型小鼠免疫功能的影響，將實驗動物分為環(huán)磷酰胺組、加味四君子湯組、二者聯(lián)合治療組。結(jié)果聯(lián)合治療組的腫瘤體積明顯小于環(huán)磷酰胺組、加味四君子湯組；加味四君子湯組、聯(lián)合治療組的胸腺質(zhì)量與胸腺指數(shù)均明顯高于環(huán)磷酰胺組；聯(lián)合治療組脾細(xì)胞內(nèi)CD4+、CD8+、B淋巴細(xì)胞百分比明顯高于環(huán)磷酰胺組，表明在環(huán)磷酰胺治療基礎(chǔ)上加用加味四君子湯可以顯著抑制Lewis肺癌腫瘤生長，改善免疫功能。

2.2 抑制肺癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 肺癌存在明顯的凋亡調(diào)控異常。研究表明，四君子湯可促進(jìn)Lewis肺癌小鼠模型腫瘤組織中細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤增殖[20]。

Survivin基因?qū)?xì)胞凋亡、細(xì)胞周期均有調(diào)控作用，是維持細(xì)胞增殖和凋亡平衡的界面分子。研究表明，survivin在NSCLC組織中高表達(dá)，并且與NSCLC預(yù)后密切相關(guān)[21]。包素珍等[21]研究了加味四君子湯對脾氣虛肺癌survivin基因的影響，結(jié)果顯示，加味四君子湯組瘤體質(zhì)量比對照組明顯縮小，survivin mRNA水平明顯降低。表明加味四君子湯可通過下調(diào)脾氣虛肺癌組織survivin基因表達(dá)，抑制肺癌生長。

研究發(fā)現(xiàn)，天冬氨酸蛋白水解酶-3(caspase-3)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其在多種腫瘤細(xì)胞的凋亡過程中表達(dá)下調(diào)，很多藥物可以通過調(diào)節(jié)caspase-3的蛋白表達(dá)而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。叢培瑋等[22]探討了四君子丸對Lewis肺癌小鼠腫瘤組織細(xì)胞caspase-3表達(dá)的影響，結(jié)果顯示，四君子丸能夠顯著提高Lewis肺癌小鼠模型腫瘤組織中caspase-3的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

位于線粒體外膜上的Bcl2家族蛋白在凋亡基因調(diào)控中起著重要作用，Bcl2可抑制細(xì)胞凋亡，Bax可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，在肺癌中往往有Bcl-2蛋白過度表達(dá)，而Bax蛋白表達(dá)降低。宋軍等[23]研究了四君子丸對Lewis肺癌小鼠腫瘤組織Bax和Bcl2表達(dá)的影響，結(jié)果顯示，四君子丸能夠使Bax的蛋白表達(dá)水平顯著升高，Bcl-2的蛋白表達(dá)水平顯著降低。表明四君子丸能夠干預(yù)Lewis肺癌小鼠模型腫瘤組織中Bax和Bcl2的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。王致紅等[24]研究表明，四君子湯聯(lián)合吉非替尼對非小細(xì)胞肺癌PC9細(xì)胞具有協(xié)同抑制作用，其協(xié)同作用機(jī)制可能與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及阻滯G2/M期有關(guān)。

2.3 抑制肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移 Fas和Bcl-2是兩個與細(xì)胞凋亡相關(guān)的重要調(diào)節(jié)基因，F(xiàn)as能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而Bcl-2則可抑制細(xì)胞凋亡，其在肺癌的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用[25]。李小東等[25]探討了加味四君子湯對脾氣虛肺癌轉(zhuǎn)移小鼠的的干預(yù)作用，結(jié)果顯示，應(yīng)用加味四君子湯組，F(xiàn)as mRNA表達(dá)上調(diào)，Bcl-2 mRNA表達(dá)下調(diào)，肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)減少，表明加味四君子湯可通過促進(jìn)Fas mRNA的表達(dá)及抑制Bcl-2 mRNA的表達(dá)，從而抑制肺癌轉(zhuǎn)移。

在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和CXC型趨化因子受體4(CXCR4)的作用尤為重要。在肺癌等多種腫瘤組織中，淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移組HlF-lα的表達(dá)強(qiáng)度顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。另外HIF-lα還可以強(qiáng)力誘導(dǎo)CXCR4，在轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的定向遷移中起到關(guān)鍵作用[26]。李恒楠等[26]研究了加味四君子湯對Lewis肺癌小鼠的作用，結(jié)果顯示，加味四君子湯組能顯著降低肺癌小鼠組織中的HIF-1α、CXCR4 mRNA的含量，從而抑制肺癌轉(zhuǎn)移。

2.4 調(diào)節(jié)肺癌微環(huán)境 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移已成為肺癌死亡的主要原因，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成是造成腫瘤轉(zhuǎn)移的重要免疫學(xué)機(jī)制,免疫抑制和炎癥是轉(zhuǎn)移微環(huán)境形成的重要特征[27-28]。張銘予等[28]研究了吉非替尼與四君子湯對轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的影響，結(jié)果顯示，吉非替尼可使轉(zhuǎn)移前微環(huán)境趨化因子受體(CXCR1、CCR2)、致癌基因c-Kit和和炎性因子表達(dá)增加,進(jìn)而誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng),加劇腫瘤微環(huán)境免疫抑制現(xiàn)象，而四君子湯可抑制吉非替尼所致的CXCR1、CCR2、c-Kit和炎性因子表達(dá)上調(diào)。表明四君子湯可通過調(diào)控機(jī)體轉(zhuǎn)移前微環(huán)境提高吉非替尼的療效,抑制腫瘤轉(zhuǎn)移,改善吉非替尼耐藥。

2.5 改善肺癌惡病質(zhì) 梁芳等[29]觀察了四君子湯對肺癌惡病質(zhì)小鼠骨骼肌萎縮的影響，結(jié)果顯示，四君子湯可不同程度地緩解惡病質(zhì)小鼠腓腸肌重量的下降，降低炎癥細(xì)胞因子TNF-α和IL-6水平，其作用機(jī)制可能與減少部分炎性細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)。

3 小結(jié)

中醫(yī)認(rèn)為，肺癌的發(fā)生主要為正氣不足，邪氣內(nèi)干所致，因此扶助正氣是中醫(yī)藥治療肺癌的基本原則和用藥選擇。而在扶正抗癌治療中，益氣健脾是重要治療法則之一，四君子湯為益氣健脾的經(jīng)典方，也是臨床治療惡性腫瘤的常用方劑。近年來，臨床和實驗研究均證實，四君子湯及加味方在治療NSCLC方面發(fā)揮了重要作用，能夠抑制腫瘤增長、改善生活質(zhì)量、提高機(jī)體免疫功能、減輕化療引起的毒副反應(yīng)等。目前，四君子湯及加味方抗NSCLC的臨床和實驗研究雖然取得了一定進(jìn)展，但仍存在一些不足：如臨床研究結(jié)果大都是采用小樣本量，尚缺乏大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究來證實其治療NSCLC的遠(yuǎn)期臨床效果；基礎(chǔ)研究方面，仍缺乏有關(guān)四君子湯及加味方治療NSCLC的內(nèi)在分子機(jī)制及靶點的深入研究。因此，今后應(yīng)需進(jìn)一步闡明四君子湯及加味方治療NSCLC的作用機(jī)制，開展更為廣泛的臨床研究，為其治療NSCLC的應(yīng)用提供理論依據(jù)。