膠態二氧化硅對鹽酸莫西沙星片的影響

付清爽，高延嶺，魏彥軍，杜子坤

(1.山東齊都藥業有限公司，山東 淄博 255400;2.齊都醫院，山東 淄博 255400)

鹽酸莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride)是德國拜耳公司研制的超廣譜喹諾酮類藥物，是一種新型的第4代8-甲氧基喹諾酮類藥物，首先在德國和美國上市，我國已批準進口，上市的劑型有片劑、膠囊劑及注射劑。鹽酸莫西沙星既保留了良好的抗革蘭陰性菌活性，又具有較強的抗革蘭陽性菌、厭氧菌、支原體和衣原體等活性。此外，鹽酸莫西沙星因具有口服吸收好、絕對生物利用度高、抗耐藥性強、副作用小、安全性高等優點，得到臨床的廣泛應用，發展前景良好[1]。

膠態二氧化硅(colloidal silica)是一種流動性好的白色粉末，具有粒徑小，比表面積大、孔隙多等特點。膠態二氧化硅表面富含羥基，接觸角很小，使得其擁有良好的親水性能。添加膠態二氧化硅可有效提高藥物制劑尤其是片劑的質量和藥品性能，大幅提高了藥品的市場競爭力。膠態二氧化硅質量穩定，無配伍禁忌，在藥物制劑中的應用已受到越來越多的關注[2]。本研究主要通過對膠態二氧化硅的用量、過篩的目數以及混合的時長對鹽酸莫西沙星片質量的影響劑型研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 BSL-100料斗混合機(重慶瀚威迪科技有限公司);ZP10A旋轉式壓片機(北京國藥龍立科技有限公司);SY-3片劑多用測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);BT-1001智能粉體特性測試儀(丹東百特儀器有限公司);Labcoating I型高效包衣機(深圳市信宜特科技有限公司);PL403電子天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司];UDT-812A-12通用溶出儀[祿根儀器(鎮江)有限公司]；UV-2600紫外-可見分光光度計(日本島津公司)。

1.2 試藥 鹽酸莫西沙星(山東齊都藥業有限公司，批號：200101)；微晶纖維素(安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號：210406)；預膠化淀粉(山東聊城阿華制藥股份有限公司，批號：20200915)；交聯羧甲纖維素鈉(江西阿爾法高科藥業有限公司，批號：20210301)；膠態二氧化硅(Evonik Operations GmbH，批號：150022814)；硬脂酸鎂(山東聊城阿華制藥股份有限公司，批號：20210104)。

2 方法與結果

2.1 鹽酸莫西沙星片制備 將鹽酸莫西沙星、微晶纖維素、預膠化淀粉及膠態二氧化硅共同過篩。加入交聯羧甲纖維素鈉后進行第一階段混合，混合轉速為12 r·min-1。加入硬脂酸鎂后進行第二階段混合，混合轉速為12 r·min-1，混合3 min。膠態二氧化硅的用量、過篩的目數以及第一階段混合的時長詳見表1。

表1 關鍵工藝參數表

使用ZP10A旋轉式壓片機分別對9批物料進行壓片。使用Labcoating I型高效包衣機分別對9批片芯進行包衣。

2.2 主要質量指標檢測方法

2.2.1 松密度(D0) 松密度(固定體積法)：采用BT-1001智能粉體特性測試儀檢測粉體松密度。取過量的待測樣品自由流入已知容積和質量的不銹鋼量杯直至溢出。以接觸并垂直于樣品接收杯頂部的刮刀，小心刮平杯頂，應避免壓緊或刮出杯內粉末，清除附著在樣品接收杯外壁的粉末，精密稱定杯中粉末的質量。平行測定3次，以平均值作為測定結果。

2.2.2 振實密度(Df) 振實密度(固定體積法)：采用BT-1001智能粉體特性測試儀檢測粉體振實密度。取過量的待測樣品自由流入已知容積和質量的加蓋不銹鋼量杯。以每分鐘50次的振實頻率，使加蓋量杯連續振實600次。移除杯蓋，以接觸并垂直于樣品接收杯頂部的刮刀，小心刮平杯頂，應避免壓緊或刮出杯內粉末，清除附著在樣品接收杯外壁的粉末，精密稱定杯中粉末的質量。平行測定3次，以平均值作為測定結果。

2.2.3 休止角 采用BT-1001智能粉體特性測試儀檢測粉體休止角。休止角θ可用來反映顆粒的流動性，一般認為θ≤30°時流動性好，θ≤40°時可滿足生產過程中的流動性要求。向漏斗中加入一定質量的顆粒，使其自然流下，測定分體堆積層的自由斜面與水平面形成的最大角。平行測定3次，以平均值作為測定結果。

2.2.4 粉末壓縮性 粉末粒子間相互作用不僅影響粉末的堆積性質，還影響粉末的流動性。因此，堆密度和振實密度的差異，能夠有效評估粉末粒子間相互作用的相對重要性，也常用作粉末流動能力參數，如卡爾指數。

根據公式(1)計算卡爾指數。

卡爾指數=(振實密度-堆密度)/振實密度×100%

(1)

卡爾指數反映了粉體的流動性，壓縮度小于20%時，粉體的流動性好，卡爾指數增大時流動性下降[3]。

2.2.5 硬度、脆碎度與崩解時限 取片芯10片，采用SY-3片劑多用測定儀，檢測片劑硬度。按《中國藥典》2020年版(四部)0923片劑脆碎度檢查法[4]，檢測片劑脆碎度。按《中國藥典》2020年版(四部)0921崩解時限檢查法[4]檢測片劑崩解時限。

2.2.6 片重差異 按《中國藥典》2020年版(四部)制劑通則中0101片劑項下的重量差異檢查法[4]，取供試品20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定每片的重量，每片重量與平均片重比較，即得。

2.2.7 溶出曲線 按《中國藥典》2020年版(四部)0931溶出度與釋放度測定法[4](第二法)，以鹽酸溶液(9 mL鹽酸用水稀釋至1 000 mL)900 mL作為溶出介質，轉速為50 r·min-1。分別于5、10、15、20和30 min取樣，過濾，取續濾液測定鹽酸莫西沙星的含量，計算累計溶出百分比。

2.3 結果 對9批顆粒的休止角、堆密度及振實密度分別進行檢測，對9批片芯的硬度、脆碎度、片重差異及崩解時限進行檢測，并對9批薄膜衣片的溶出曲線進行檢測，結果匯總見表2～3、圖1。

表2 試驗數據匯總

表3 溶出曲線數據匯總

圖1 各批制劑的溶出曲線

3 討論

3.1 膠態二氧化硅用量對鹽酸莫西沙星片質量的影響 通過對YP1、YP2、YP3進行對比，可知隨著膠態二氧化硅用量的增加(0.5%→1.0%→1.5%)，鹽酸莫西沙星片顆粒的流動性，明顯改善；鹽酸莫西沙星片的硬度明顯增加，脆碎度、片重差異減小；并能夠加快崩解促進溶出。可知膠態二氧化硅的用量在0.5%～1.5%范圍內，提高膠態二氧化硅的用量，對提升鹽酸莫西沙星片質量有積極作用。膠態二氧化硅粒徑很小，藥物粒子之間可充分容納膠態二氧化硅微粒，這種填充方式降低了藥物粒子之間的相互作用力，使得藥物流動性能提升，可起到潤滑、助流作用。膠態二氧化硅表面富含羥基，接觸角很小，使得其擁有良好的親水性能，因此可以加快片劑崩解，加快溶出。

3.2 膠態二氧化硅過篩目數對鹽酸莫西沙星片質量的影響 通過對比YP3、YP4、YP5、YP6進行對比，可知隨著膠態二氧化硅過篩所用篩網孔徑的減小(10目→20目→30目→40目)，鹽酸莫西沙星片顆粒的流動性，明顯改善；鹽酸莫西沙星片的硬度明顯增加，脆碎度、片重差異減小；并能夠加快崩解促進溶出。可知減小膠態二氧化硅過篩所用篩網孔徑，對提升鹽酸莫西沙星片質量有積極作用。膠態二氧化硅本身容易成團，單獨過篩往往很難將其分散，故一般選擇與其他原輔料一起過篩，既能保證膠態二氧化硅的分散效果，又可以將其與原輔料進行初步的混合。選擇合適的過篩目數尤為重要，孔徑較大的篩網，無法將膠態二氧化硅徹底分散開，導致未分散部分的膠態二氧化硅無法發揮作用。選擇孔徑較小的篩網，又會影響過篩的效率。

3.3 膠態二氧化硅混合時間對鹽酸莫西沙星片質量的影響 通過對比YP3、YP7、YP8、YP9進行對比，可知隨著膠態二氧化硅混合時間的延長(5 min→10 min→15 min→20 min)，鹽酸莫西沙星片顆粒的流動性，明顯改善；鹽酸莫西沙星片的硬度明顯增加，脆碎度、片重差異減小；并能夠加快崩解促進溶出。可知混合時間在5～20 min內，增加膠態二氧化硅混合時間，對提升鹽酸莫西沙星片質量有積極作用。只有保證膠態二氧化硅與其他原輔料充分接觸混合混勻，才能保證膠態二氧化硅發揮出其作用。此外，混合過程中也有利于進一步分散膠態二氧化硅中的細小團聚體。

3.4 總結 鹽酸莫西沙星片主要用于治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。鹽酸莫西沙星片口服后吸收迅速，絕對生物利用率約91%[5]。鹽酸莫西沙星片在呼吸道感染治療方面具有明顯優勢，而呼吸道感染的治療占世界抗菌用途的60%[6]。

膠態二氧化硅粒徑較小，比表面積大，對藥物顆粒有良好的分散性，分布在顆粒表面，降低顆粒間的摩擦力，改善物料的流動性[7-9]。

鹽酸莫西沙星片療效確切，市場廣闊。膠態二氧化硅提高鹽酸莫西沙星片顆粒流動性，并且能夠提高片劑硬度，降低片劑脆碎度，減小片重差異。此外還能夠起到加快崩解，加速溶出的作用，提高鹽酸莫西沙星片產品質量。