糖尿病合并肺結核的免疫學、炎癥機制及診療的研究進展

聶永聰，寧夏麗，楊鵬彥，吳嘉

深圳市第三人民醫院內分泌科1、兒科2，廣東 深圳 518000

糖尿病和肺結核均是臨床較為常見、多發的疾病，前者因蛋白質、長期高血糖、脂肪、糖代謝紊亂等致使機體細胞免疫功能減退而易感結核病，后者亦是誘發糖尿病加重的主要原因之一，且糖尿病并發肺結核治療時間明顯延長，痰菌轉陰率也較低，最終將導致疾病遷延不愈并進一步傳播[1]。相關統計學研究顯示，當前全球糖尿病患者達到2.85 億人，預計至2030年將達到4.39 億人，其中并發結核病患者約占5%[2]，我國糖尿病患者并發肺結核是非糖尿患者群患肺結核的4～8 倍[3]；而肺結核發病患者中也約有20%合并糖尿病[4]。同時，糖尿病合并肺結核患者中肺結核發病后糖尿病的發病率約為5%，糖尿病和肺結核同時發病率約為15%，糖尿病發病后結核的發病率約為80%[5]。因此，為進一步研究糖尿病與肺結核之間的關系，本文就近年來對于糖尿病合并肺結核疾病的發病機制及臨床治療等研究入手，著重對其中的免疫學及炎癥機制及診療方面進行綜述報道。

1 糖尿病與肺結核的相關性

肺結核是一種慢性、全身性傳染病，其發病機制與結核分枝桿菌感染關系密切，其發病率在10%左右，發生機制與人體免疫力密切相關，結核分枝桿菌感染一般情況下并無任何反應，機體免疫力下降是感染者發展成為結核病的重要前提。機體對結核分枝桿菌所產生的變態反應屬于一種細胞免疫反應，其中以調節性T淋巴細胞所介導的細胞免疫為主，多種細胞因子也發揮著重要作用。細胞因子主要包含γ干擾素(IFN-γ)、白細胞介素2 (IL-2)、白細胞介素12(IL-12)等Th1細胞因子，白細胞介素4(IL-4)等Th2細胞因子，均屬于非特異性免疫效應物質，其與調節性T淋巴細胞共同作用在多種免疫失常疾病中具有重要意義。既往研究表明，糖尿病與機體免疫力下降具有一定相關性[6]，這是因為慢性感染患者在調節性T淋巴細胞缺乏情況下，其機體易感病原體的風險增加，且血糖升高加重T 細胞活化障礙，使得細胞受到抑制而表達下降，導致特異性免疫功能異常；同時，胰島素抵抗、高血糖狀態、胰島素分泌不足等也造成免疫功能異常，最終引發感染性疾病。也有研究結果顯示，糖尿病患者因為T細胞膜糖基化產物受體異常或糖苷酶缺乏而存在T細胞活化異常及免疫調節功能異常，從而引發糖尿病[7]。因此，肺結核、糖尿病可能存在共同生理病理機制。

2 糖尿病合并肺結核的免疫學及炎癥發病機制

糖尿病與肺結核素有“姊妹病”之稱，兩者之間關系密切，相互聯系，相互影響。兩者在臨床上互為影響重大的相關疾病，其中非糖尿病并發結核病的概率是糖尿病患者的1/5，且糖尿病控制良好者并發結核病的概率僅為控制不良者的1/3。

2.1 呼吸道屏障 糖尿病患者多存在肝功能異常，因此機體轉化胡蘿卜素為維生素A的功能相應發生減退，故體內嚴重缺乏維生素A，機體一旦缺乏維生素A將導致呼吸道黏膜抵抗力下降，除結核分枝桿菌的能力也隨之下降，最終并發肺結核。

2.2 抗菌肽 抗菌肽屬于一種由先天性免疫防疫系統產生的可以有效抵御外界病原體感染的生物活性物質。其可在急性炎性反應期直接趨化單核細胞、Th 細胞、中性粒細胞、肥大細胞，同時誘導單核細胞、中性粒細胞細胞因子、趨化因子的基因表達，刺激肥大細胞釋放組織胺、動員免疫細胞至感染位置、增加黏附分子整合素表達、促進非調節性吞噬作用[8]。非糖尿病患者抗菌肽水平高于糖尿病患者，且人類β防御系水平也明顯高于潛伏性糖尿病合并肺結核患者，提示低水平抗菌肽易于體內結核分枝桿菌活化，這可能是糖尿病更易并發肺結核的原因。

2.3 細胞因子 人體感染結核分枝桿菌后會刺激感染組織細胞及免疫細胞產生多種細胞因子，引發炎性反應，引起免疫調節作用，但糖尿病患者因其體內細胞因子變化而極大削弱了免疫調節作用。IFN-γ、IL-2、IL-12等Th1細胞因子可促進Th1細胞免疫應答，而IL-4 等Th2 細胞因子可促進Th2 細胞免疫應答。有研究結果顯示，糖尿病患者在感染結核分枝桿菌后一氧化氮合酶、IFN-γ、IL-2水平較正常人顯著更低，而IL-4 水平則較正常人明顯更高[9]。細胞因子的變化能改變糖尿病患者在感染結核分枝桿菌后的Th1細胞免疫反應，使其反應減弱，降低患者抗胞內病原體的能力。轉化生長因子β1(TGF-β1)是一種負調控因子，在結合分桿菌侵入機體引起巨噬細胞吞噬、宿主反應2期(T細胞反應期)后，其作為細胞免疫的一部分，能夠通過干擾外源抗原對自身的識別并促進耐受，同時抑制炎性因子釋放，從而發揮免疫抑制作用。在感染結核分枝桿菌后，轉化生長因子β1還能通過自殺相關因子及配體系統而加速吞噬結核分枝桿菌T 淋巴細胞凋亡，也能起到調節其他免疫細胞凋亡的作用，有研究指出，糖尿病合并肺結核患者TGF-β1水平明顯上升[10]，大量活性T 淋巴細胞在自殺相關因子及配體系統介導后丟失將增加患者結核分枝桿菌易感性，糖尿病患者由于各種代謝因子刺激促進T 淋巴細胞凋亡，其對巨噬細胞內結核分枝桿菌的殺傷作用減弱，發生免疫逃逸，因此胞內結核分枝桿菌得以長期生存并致病。此外，糖尿病患者因其自身代謝紊亂也可增加T淋巴細胞凋亡，這也是糖尿病合并肺結核難以治愈的重要原因之一。糖化血紅蛋白(HbAlc)是由紅細胞血清中的糖類及血紅蛋白通過非酶反應相結合的一種產物，其升高與糖尿病發病率呈正相關[11]。其水平升高影響血管緊張素Ⅱ及血漿內皮素水平升高，三者水平升高表明血管內皮細胞發生損傷，同時激活血管緊張素系統，加劇腎血管收縮，提升阻力，使得腎血流量明顯降低，腎小球發生微血管病變，即HbAlc越高發生糖尿病的概率越大。

2.4 免疫細胞變化 (1)中性粒細胞：通過對糖尿病、肺結核以及糖尿病合并肺結核患者經巨噬細胞刺激粒細胞后產生的過氧化氫、減少四氮唑藍以及粒細胞黏附能力的測定，顯示并發患者能夠顯著降低粒細胞的黏附能力[12]。(2)巨噬細胞：淋巴細胞和巨噬細胞是人體感染結核分枝桿菌后最主要的效應細胞，故糖尿病患者可以通過影響巨噬細胞的吞噬作用、趨化性、抗原呈遞以及活化作用而達到影響其對結核分枝桿菌免疫應答[13]。相關研究通過比較肺結核及糖尿病合并肺結核患者經蛋白激酶C 激活劑激活前后血漿中肺泡巨噬細胞內過氧化氫含量，結果顯示并發患者基礎氧化代謝、肺泡巨噬細胞密度均較肺結核患者明顯更低，血漿細菌載量也顯著升高，表明糖尿病合并肺結核患者過氧化氫減少，肺泡巨噬細胞活性降低[14-15]。(3)自然殺傷性T 淋巴細胞：該細胞在結核病發生發展中也具有重要作用，研究發現糖尿病合并肺結核患者支氣管肺泡灌洗液和外周血中的自然殺傷性T 淋巴細胞較肺結核患者顯著更低，這是因為并發患者體內微環境更為復雜，對自然殺傷性T淋巴細胞的功能發揮具有一定影響，使得機體保護性免疫力顯著降低[16]。

2.5 細胞免疫反應 患者細胞免疫反應對于并發結核病具有決定性作用。患者血糖升高可促進結核分枝桿菌生長和繁殖，降低巨噬細胞吞噬功能，改變淋巴細胞亞群。Th1/Th2 比例失衡、免疫細胞因子變化、白細胞功能降低等均是糖尿病合并肺結核的重要原因。糖尿病合并肺結核患者CD4+/CD8+、CD4+T淋巴細胞較一般肺結核患者明顯更低，CD8+T 淋巴細胞則較一般肺結核患者明顯更高，提示并發患者Th細胞數量顯著下降，并伴隨抑制細胞毒性T 淋巴細胞顯著上升，當肺結核患者外周血CD4+T 淋巴細胞減少，將減弱對于結核分枝桿菌的局限、殺滅，當CD8+T 淋巴細胞增加，將增強巨噬細胞的作用，減弱對于結核分枝桿菌的吞噬、溶解，加速結核分枝桿菌釋放、暴露和擴散，導致患者細胞免疫功能持續免疫抑制，這是糖尿病患者發展成肺結核的機制之一[17]。同時，隨著CD8+T淋巴細胞增加，其可通過多種細胞因子介導免疫殺傷作用，且其細胞毒作用能有效結合白細胞介素1 (IL-1)對胰島素細胞產生傷害，進而損傷肺靶器官。相關研究結果還發現，糖尿病合并肺結核患者各淋巴細胞亞群絕對值較肺結核患者顯著下降，其中CD3+、CD4+T淋巴細胞均明顯減少[18]，提示各淋巴細胞在免疫性保護中發揮同等重要的作用，且各淋巴細胞均受到損害。由于CD3+/CD4+、CD3+/CD8+T淋巴細胞比值被臨床公認為有效反映免疫調節平衡的標準，其比值較肺結核患者顯著降低，其變化提示糖尿病合并肺結核患者免疫功能紊亂程度加劇。

3 糖尿病合并肺結核的治療管理

糖尿病患者易于并發肺結核，并發患者疾病進展迅速且范圍較廣，其治療較一般患者差。且大部分患者早期易誤診為肺膿腫、肺炎等，不能及早確診，從而延誤了最佳治療時機。抗結核治療過程中嚴重不良反應是治療中斷的主要原因，加之抗結核藥物多對肝、腎傷害較大，而糖尿病患者因伴隨腎、肝等臟器損害，因此并發患者治療的成功率較低。當前對于糖尿病血糖控制情況與肺結核疾病治療效果關系的研究較少，一項近期痰培養陽性病例對照研究顯示，血糖控制較差是痰培養陽性的獨立危險因素，而痰培養陽性是評判抗結核病治療療效的常用指標，結果表明血糖控制較差的患者抗結核治療效果也較差[19]。提示糖尿病合并肺結核應當同時治療，首要控制血糖，其次在降糖、控糖基礎上抗結核治療，雙管齊下方能獲得顯著療效。

3.1 肺結核的治療 采用世界衛生組織(WHO)推薦的標準治療方案，利福平作為治療的基礎用藥，一般用藥標準為：50 kg以下者給予450 mg/d，50 kg及以上者給予600 mg/d。治療過程中需根據患者體質量變化及時調整用藥，一般抗糖藥物對抗結核藥物的血藥濃度無明顯影響。

3.2 糖尿病的治療 糖尿病合并肺結核患者糖代謝紊亂加重，加劇血糖的不可控性。因此及時有效的降糖治療對于改善糖代謝紊亂具有重要意義。有研究結果顯示，口服降糖藥將影響抗結核藥吸收，影響最終治療效果，且會增加肝腎負擔，加重藥物對機體的不良反應[20]。在患者急性感染期有效應用胰島素不僅具有較好的控糖效果，對肝腎也無較大影響，極大減輕患者機體不良反應。同時，積極控糖可明顯降低糖尿病患者并發肺結核的風險，且并發肺結核以后積極控糖能顯著降低致殘致死率。

4 總結

糖尿病、肺結核均屬于高發病，且并發患者由于病死率、痰培養轉陽性延遲、復發率高等問題使得治療效果更差。了解糖尿病合并肺結核的發病機制特別是免疫學及炎癥機制對于尋找更有效的治療措施和方案以及更敏感、特異的診斷標志物具有重要意義。目前研究主要集中在流行病學的研究及兩病的相關性上，缺乏對于糖尿病的獨立危險因素是否包含肺結核、肺結核發病率增加與糖尿病的關系等的研究，此外，肺結核治療是否受到糖尿病的影響也是一個有待進一步研究的重要問題。總之，糖尿病合并肺結核發病機制較為復雜，只有充分了解各發病機制后才能從源頭采取有效措施進行防治，從而更好地控制疾病復發。