CFH基因突變致不典型溶血尿毒綜合征一例

郭建群，董蓓君，謝文輝，馬頤姣，高曉潔

深圳市兒童醫院腎臟內科，廣東 深圳 518038

溶血尿毒綜合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)是兒科腎臟科的危重癥之一，臨床特點為微血管病性溶血性貧血、血小板減少及急性腎損傷，可引起腎功能異常并嚴重影響患兒預后[1]。HUS可分為典型(腹瀉相關性) HUS 和非典型(非腹瀉相關性) HUS(atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS)，aHUS 占HUS病例的5%～10%[2]，總體預后較差，25%的患者在急性期死亡，50%以上患者進展至ESRD[3]。已知aHUS 與補體結構和功能異常有關，多種補體相關基因，如CFH基因、CFI基因、MCP基因突變均可以導致aHUS，其中以CFH 基因突變最為常見。為分析CFH基因突變導致aHUS 的特點及預后，本文回顧性分析1 例CFH 基因突變導致aHUS 的病例，并結合病例進行文獻復習，以加強對該病的認識，為廣大兒科醫務工作者提供參考借鑒。

1 病例簡介

1.1 病史 患兒男性，9 個月齡，因“發熱2 d，口唇蒼白半天”入院?；純阂园l熱為主要表現，伴口唇蒼白，進行性加重，無咳嗽，無皮疹，無尿色異常，無排尿時哭鬧，無腹瀉，尿量較前減少，約為平時量的1/2，在家予自備“布洛芬”退熱治療，體溫可降至正常，易反復?；純杭韧w質一般，否認葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥病史，其母既往因胎停流產2 胎，原因不詳，家族中無類似疾病家族史。

1.2 入院查體 脈搏(P) 124 次/min，體溫(T)39.4℃，R 28 次/min，血壓(Bp)95/60 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)。神志清楚，精神可，口唇蒼白，面色蒼黃，全身未見皮疹及出血點，心肺腹及神經系統查體無特殊。

1.3 入院后檢查 血常規：白細胞9.33×109/L，中性粒細胞百分比42.7%，血紅蛋白60 g/L，血小板48×109/L，超敏C 反應蛋白2.0 mg/L；網織紅細胞比率15.3%；尿常規：蛋白3+，潛血3+，紅細胞924.8/μL；生化：總膽紅素41.2 μmol/L，間接膽紅素35.1 μmol/L，尿素20.18 mmol/L，肌酐100.8 μmol/L，乳酸脫氫酶1 806 IU/L，補體C3 0.81 g/L，補體C4 0.16 g/L；降鈣素原0.71 ng/ml；直接抗人球蛋白試驗陰性；血涂片可見紅細胞大小不一，可見約10%裂紅細胞；血液串聯質譜、尿篩查未見異常；骨髓涂片提示成熟紅細胞大小不等，可見橢圓形、靶形、裂片形、點彩形紅細胞，裂紅細胞占比11.5%；泌尿系超聲檢查提示雙腎實質彌漫性損傷；血管性血友病因子裂解蛋白酶13(a disintegrin and metalloprotease with a thrombospondin type 1 motif，member 13，ADAMTS13)活性96.6%，ADAMTS13 抗體陰性；腎活檢符合血栓性微血管病改變，見圖1和圖2；糞便培養提示肺炎克雷伯菌；全基因檢測提示CFH 基因雜合變異(c.3572C>T)，見圖3。

圖1 CFH-aHUS患兒腎活檢病理光鏡圖像

圖2 CFH-aHUS患兒腎活檢病理電鏡圖像

圖3 CFH-aHUS患兒的基因檢測結果

1.4 診治經過 入院后根據患兒有溶血性貧血、血小板減少及急性腎損傷，考慮HUS，因患兒無典型前驅腹瀉病史，糞培養未培養出O157：H7 大腸埃細菌，不支持典型HUS；患兒血液串聯質譜、尿篩查未見異常，不支持維生素B12缺乏導致HUS；患兒無肺炎鏈球菌感染證據，不支持肺炎鏈球菌相關HUS；患兒無器官移植及惡性腫瘤病史，不支持繼發性HUS；ADAMTS13活性正常，不支持血栓性血小板減少性紫癜，經過以上鑒別診斷過程，診斷aHUS，根據全基因檢測提示CFH基因雜合變異(c.3572C>T)，最終診斷為CFH基因突變導致的aHUS(CFH-aHUS)。治療上：患兒初期診斷aHUS 后行血漿置換17 次，并間斷輸注血漿、去白細胞懸浮紅細細胞，積極抗感染，并以地塞米松、潑尼松治療，患兒病情好轉出院，出院時腎功能正常，后因感染后再次復發3 次，復發后繼續血漿置換，期間以CTX沖擊治療，效果欠佳，尿素、肌酐進行性升高，估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration，eGFR)進行性下降，并有少尿、高血壓腦病、心力衰竭、呼吸衰竭、急性肺水腫，經氣管插管呼吸機輔助通氣、強心、利尿、多種藥物降壓等治療后病情穩定，后自動出院至外院治療，在外院治療期間死亡。

2 討論

aHUS幾乎都由補體替代途徑的遺傳性或獲得性缺陷引起，表現為失控的補體激活和補體相關自身抗體的產生，導致包括腎臟在內的器官損傷和衰竭。aHUS 的病因包括基因異常、感染、自身免疫、移植和藥物等因素，涉及基因包括CFH、CFI、MCP、C3、CFB、THBD、DGKE和CFHR等[4]，在基因異常所致的aHUS中，以CFH基因突變所致者最為常見，占aHUS總病例的23%～27%[5]。攜帶CFH 基因突變的患兒的平均發病年齡在6個月，此類患兒隨訪3～5年ESRD或死亡的風險高達77%[6]，故CFH 基因突變與aHUS 的不良預后密切相關[7]。

CFH是補體旁路途徑中重要的負調控因子，可與沉積在細胞表面上的C3b 結合，抑制補體旁路途徑激活[8]，影響C3 及C5 轉化酶形成，在控制補體激活中起關鍵作用，并能保護自身細胞免受免疫攻擊[9]。此外，CFH作為一種重要的先天免疫的效應分子，在鑒別自我細胞和微生物方面起核心作用[10]。

CFH-aHUS的一線治療是血漿置換和血漿輸注[11]，且前者療效優于后者，血漿治療可以提供正常的CFH來彌補因CFH 基因變異或存在抗CFH 抗體引起的CFH不足或功能異常，通過該治療至少70%患者的血液學指標可以得到緩解，雖然血漿治療降低了CFH-aHUS患者的死亡率，但48%的兒童和67%的成人患者在3年的隨訪時間內死亡或達到ESRD。依庫珠單抗是一種針對補體C5 的單克隆人源化抗體，通過阻斷C5 的裂解，可以減少補體激活、炎癥、內皮損傷及膜攻擊復合物C5b-9的形成，可使腎功能顯著改善，減少或停止血漿治療[12]。因兒童在血漿置換過程中出現導管相關并發癥的風險較成人高，已有文獻建議在兒科病例中使用依庫珠單抗作為CFH-aHUS 的一線治療方案[13]。治療上暫不推薦腎移植，原因有CFH-aHUS 的不完全外顯率及CFH的基因多態性，腎移植不能改善CFH缺乏或功能異常的狀況，有研究顯示50%～100%的CFH-aHUS 患者接受腎移植后再次出現HUS，且于復發后多進展至ESRD。因CFH 主要由肝臟產生，肝腎聯合移植已被證實可以改善CFH-aHUS 的病情及預后[14]，將來可能會有更廣闊的應用空間。本病例在確診后行血漿置換病情可緩解，后因感染多次復發，雖經積極血漿置換治療，腎功能仍進行性惡化，最終導致死亡。如能在避免感染的基礎上應用衣庫珠單抗治療或行肝腎聯合移植，預后可能不同。

aHUS 通過排除典型HUS、血栓性血小板減少性紫癜和繼發性血栓性微血管病等進行診斷。對可引起aHUS的基因進行篩查對確定aHUS診斷、決定治療策略、估計治療效果和預后很重要，應盡早完善基因檢測[15]。CFH-aHUS 治療以血漿置換為主，依庫珠單抗可以改善病情，肝腎聯合移植值得期待。