多西他賽再挑戰治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的效果及對患者預后的影響

任磊，韓明，燕群峰，葉明寶，杜昌國，王亞輝，王延濱，兀堯

咸陽市第一人民醫院泌尿外科，陜西 咸陽 712000

前列腺癌是男性生殖系統常見的惡性腫瘤，早期多無明顯的臨床癥狀，晚期患者經過傳統的去勢治療（androgen-deprivation therapy，ADT）或抗雄激素治療后，會隨著病情進展發展為去勢抵抗性前 列 腺 癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）[1-2]。CRPC一般對傳統一線內分泌治療無效，且腫瘤惡性侵襲程度明顯升高，易發生擴散轉移。轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）治療較為困難，患者的預后較差，及時給予有效的治療極為重要。目前，臨床主要采用多西他賽進行化療，以延長患者的生存時間。隨著新藥的不斷研發，恩扎魯胺、阿帕他胺及阿比特龍等藥物逐漸應用于臨床，但上述藥物的價格較高，未能在臨床普及[3-4]。同時有研究指出，經多西他賽再挑戰治療，mCRPC患者可重新獲得良好的治療效果，且血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）的反應率為30%[5-6]。因此，本研究旨在探討多西他賽再挑戰治療mCRPC的效果及對患者預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2019年3月咸陽市第一人民醫院收治多西他賽一線治療有效，進展后行多西他賽再挑戰治療的mCRPC患者。納入標準：①經病理檢查確診為前列腺癌；②美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分[5]≤2分；③臨床資料完整。排除標準：①合并認知功能異常，無法正常交流；②合并凝血功能異常。依據納入和排除標準，本研究共納入108例mCRPC患者，年齡45～82歲，平均（63.72±6.75）歲；血清 PSA 水平9.72～205.04 ng/ml，中位 107.38 ng/ml；堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平10.55～235.09 U/L，中位122.82 U/L。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

確診mCRPC時，108例患者均已接受過第一序列的多西他賽治療，具體方案：多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，每3周1次；潑尼松5 mg口服，每天2次；21天為1個周期，共治療6個周期。評估108例mCRPC患者的PSA反應情況，若PSA顯示完全反應和部分反應則進入治療間歇期，當出現進展時給予多西他賽再挑戰治療，具體方案：75 mg/m2靜脈滴注，每3周1次；潑尼松5 mg口服，每天2次；共治療6個周期。PSA顯示部分反應的患者進入治療間歇期，給予第三序列多西他賽化療（多西他賽70～75 mg/m2靜脈滴注，每3周1次；潑尼松5 mg口服，每天2次；共治療1～6個周期）；PSA未獲得部分反應的患者可選擇鉑類為基礎化療；若患者出現特殊情況，且被臨床評估為疾病進展則可停止治療。

1.3 觀察指標和評價標準

PSA反應評估標準：完全反應，PSA與治療前相比下降≥50%，且PSA＜4 ng/dl；部分反應，PSA與治療前相比下降≥50%，且PSA≥4 ng/dl；獲得完全反應指完全反應和部分反應；未獲得部分反應，指與治療前相比PSA無變化[6]。采用電話、門診復查等方法對患者進行為期2年的隨訪，隨訪時間截至2021年3月，記錄患者的預后情況，包括總生存期（overall survival，OS）和無進展生存期（progression-free survival，PFS），PSA PFS指第一序列多西他賽化療后血清PSA無進展時間。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；mCRPC患者多西他賽再挑戰治療后OS的影響因素采用多因素Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

108例mCRPC患者隨訪12～24個月，中位隨訪19.36個月，生存 27例；中位 OS為 26.58（11.91～41.25）個月，中位PSA PFS為14.44（7.19～21.69）個月，多西他賽再挑戰治療的中位PSA PFS為6.31（1.55～11.07）個月。既往接受第一序列多西他賽化療的108例mCRPC患者中58例顯示PSA完全反應，50例顯示部分反應，均進入治療間歇期。108例mCRPC接受多西他賽再挑戰治療的患者中，64例獲得完全反應，44例未獲得部分反應，其中多西他賽再挑戰治療獲得完全反應的33例患者接受了第三序列多西他賽化療。第一序列多西他賽化療與多西他賽再挑戰治療的治療間歇期＞6個月與≤6個月患者的中位PSA PFS分別為17.78個月（95%CI：13.22～22.34個月）、10.82個月（95%CI：8.39～13.25個月）。

2.2 mCRPC患者多西他賽再挑戰治療后OS影響因素的單因素和多因素分析

單因素分析結果顯示，年齡、性別、疼痛情況、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平、血小板計數均可能與mCRPC患者多西他賽再挑戰治療后的OS無關（P＞0.05）；ECOG PS評分、骨轉移情況、化療周期、基線ALP水平、基線PSA水平均可能與mCRPC患者多西他賽再挑戰治療后的OS有關（P＜0.05）。多因素Logistic回歸模型分析結果顯示，基線ALP≥120 U/L、基線PSA≥60 ng/ml均是mCRPC患者多西他賽再挑戰治療后OS的獨立危險因素（P＜0.05）。（表1）

表1 mCRPC患者多西他賽再挑戰治療后OS影響因素的單因素和多因素分析

3 討論

mCRPC患者本身的前列腺腫瘤細胞會分泌雄激素，可明顯促進腫瘤細胞的生長、增殖，因此即使已有的手術去勢、藥物去勢可以有效阻斷睪丸、腎上腺來源的雄激素，但疾病還是會迅速進展。多西他賽屬于紫杉醇類藥物，具有靶向抗微管的能力，有研究表明，mCRPC患者接受2個周期的多西他賽治療，效果顯著，可繼續使用原方案進行治療，根據患者情況再進一步制訂化療方案[7]。多西他賽再挑戰另外一種稱呼為間歇性多西他賽化療，其治療方案分為兩種：①無論化療結果如何，首先設定3～4個周期的第一序列化療，若患者發生特殊情況，即可中斷化療，過了間歇期再繼續化療。②首先制訂6～12個周期的第一序列化療周期，需完全保證PSA反應達到緩解，才可進入間歇期，病情進展后再次啟動治療[8-9]。段麗群等[10]和Caffo等[11]研究發現，接受上述兩種方案治療患者的PFS和OS無明顯區別，但前者未能從根本改善患者的生活質量。本研究第一序列多西他賽化療與多西他賽再挑戰治療的治療間歇期＞6個月與≤6個月患者的中位PSA PFS分別為17.78個月（95%CI：13.22～22.34個月）、10.82個月（95%CI：8.39～13.25個月）。表明多西他賽再挑戰治療的效果確切，但前提是患者均為mCRPC，且達到治療原則才可適用。

目前，以多西他賽為基礎化療方案治療mCRPC的效果較好，但歐洲一項研究指出，mCRPC患者的預后較差，預期生存期＜19個月[12]。近年來，多項研究分析多西他賽治療mCRPC患者預后的影響因素，認為基線PSA水平是mCRPC患者OS的獨立影響因素[13-14]，但關于mCRPC患者多西他賽再挑戰治療后OS影響因素的研究較少。本研究結果顯示，基線ALP≥120 U/L、基線PSA≥60 ng/ml均是mCRPC患者多西他賽再挑戰治療后OS的獨立危險因素，與段麗群等[10]的研究結果略有不同，這可能是因為本研究為回顧性研究，樣本量較少，尚需進一步擴大樣本量行多中心性研究。本研究認為基線血清PSA水平可作為CRPC患者多西他賽再挑戰治療后OS的獨立預測因素，這可能是因為PSA具有前列腺的組織特異性，小部分血清PSA處于游離狀態，其他則處于復合狀態；處于游離狀態的血清PSA與處于復合狀態的血清PSA相加則被命名為前列腺特異性總抗原；若PSA長時間處于高水平，則有一定的復發風險，且中晚期前列腺癌易出現骨轉移，可能引起血清ALP水平升高。有研究曾闡述ALP與骨特異性堿性磷酸酶（bone specific alkaline phosphatase，BAP）有關，二者在骨轉移CRPC患者中濃度均會升高，且二者濃度升高均是較短OS的獨立危險因素[15]。本研究單因素分析結果顯示，骨轉移、ALP均可能與mCRPC患者多西他賽再挑戰治療后的OS有關，多因素Logistic回歸分析結果顯示，基線ALP≥120 U/L是mCRPC患者多西他賽再挑戰治療后OS的獨立危險因素。有研究認為，化療周期亦是mCRPC患者多西他賽再挑戰治療后OS的獨立危險因素，但可能由于樣本量具有一定局限性，本研究結果具有一定偏差。研究顯示，治療期間增強營養支持治療，可增加化療周期，改善患者的ALP、PSA水平，有利于延長OS[16]。

綜上所述，多西他賽再挑戰治療mCRPC的臨床效果顯著，基線ALP≥120 U/L、基線PSA≥60 ng/ml均是mCRPC患者多西他賽再挑戰治療后OS的獨立危險因素，臨床需早期識別存在危險因素的患者并采取相應措施以延長患者的OS。