吉西他濱聯(lián)合順鉑治療耐藥性晚期乳腺癌的臨床療效及對患者預(yù)后的影響

李航，劉曉敏，王小龍

西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院甲乳外科，西安 710100

隨著生活方式的改變和人口老齡化，乳腺癌的發(fā)病率逐漸上升，居女性全部惡性腫瘤首位，其病死率居女性全部惡性腫瘤第二位[1]。乳腺癌是由于乳腺細(xì)胞生長失去控制引起的惡性腫瘤，可導(dǎo)致人體自身免疫系統(tǒng)被破壞，乳腺細(xì)胞失去正常特性，嚴(yán)重危害患者的生命健康[2-3]。目前臨床中治療乳腺癌的常用方法包括手術(shù)治療和化療等，手術(shù)主要針對早中期乳腺癌患者，而對于無法行手術(shù)治療的晚期患者常采取化療。臨床中治療乳腺癌的常用藥物包括蒽環(huán)類、紫杉類藥物，但部分患者出現(xiàn)耐藥情況，嚴(yán)重影響臨床療效及預(yù)后[4]。因此，尋找有效的治療方法對改善蒽環(huán)類與紫杉類耐藥的晚期乳腺癌患者預(yù)后具有重要意義。基于此，本研究探討吉西他濱聯(lián)合順鉑治療耐藥性晚期乳腺癌的臨床療效及對患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2021年1月西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院收治的耐藥性晚期乳腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)病理檢查確診為乳腺癌；②臨床資料及實驗室檢查資料完整；③對蒽環(huán)類藥物耐藥；④TNM分期為Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要臟器嚴(yán)重病變；②合并其他惡性腫瘤；③合并精神障礙。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入87例患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組（n=46，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療）和對照組（n=41，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療）。觀察組患者年齡32～50歲，平均（39.91±8.68）歲；病變部位：左側(cè)20例，右側(cè)26例；病程4～16個月，平均（10.05±5.62）個月。對照組患者年齡34～51歲，平均（40.12±8.39）歲；病變部位：左側(cè)21例，右側(cè)20例；病程5～16個月，平均（10.21±5.59）個月。兩組患者的年齡、病變部位及病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者采用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療。將1000 mg/m2吉西他濱加入150 ml生理鹽水中，靜脈滴注，第1、8天；卡培他濱口服，一天2次，每次1000 mg/m2，連續(xù)服用兩周，停藥一周，3周為1個療程。

觀察組患者采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療。吉西他濱使用方法與對照組相同。將25 mg/m2順鉑加入200 ml生理鹽水中，靜脈滴注，第1～3天，3周為1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 采用世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]評價兩組患者的臨床療效。完全緩解：臨床癥狀、病灶完全消失；部分緩解：臨床癥狀消失，病灶體積縮小50%及以上；疾病穩(wěn)定：臨床癥狀減輕，病灶體積縮小50%以下或增大不超過25%；疾病進展：病灶體積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 炎性因子 治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，取上層血清于-20℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，嚴(yán)格按照說明書進行操作。

1.3.3 不良反應(yīng) 記錄并比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝功能不全、胃腸道反應(yīng)、血小板減少等。

1.3.4 預(yù)后 出院后采用電話、微信、回院復(fù)查等方式對兩組患者隨訪1年，記錄并比較兩組患者的生存率和復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的疾病控制率為93.48%（43/46），高于對照組患者的78.05%（32/41），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.340，P=0.037）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 炎性因子水平的比較

治療前，兩組患者的CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CRP、IL-6、TNF-α水平均低于本組治療前，觀察組患者的CRP、IL-6、TNF-α水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者炎性因子水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為21.74%（10/46），與對照組患者的14.63%（6/41）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.729，P=0.393）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 預(yù)后的比較

治療后，兩組患者的3、6個月生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者的1年生存率高于對照組，1年復(fù)發(fā)率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者預(yù)后的比較[n（%）]

3 討論

乳腺癌作為女性常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著女性的身心健康。乳腺癌的發(fā)病率較高，據(jù)統(tǒng)計，其在全部惡性腫瘤中的比例達7%～10%[7-8]。乳腺癌發(fā)病初期病情較為隱匿，且無典型癥狀，發(fā)展至中晚期才可觸及腫塊，出現(xiàn)乳頭溢液、橘皮樣變以及淋巴結(jié)腫大等，多數(shù)患者此時進行手術(shù)治療意義已不大[9]。對于不能進行手術(shù)治療的晚期乳腺癌患者，臨床常予以化療，以延緩疾病發(fā)展，延長患者的生存時間。蒽環(huán)類、紫杉類等化療藥物是臨床治療乳腺癌的一線藥物，研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用此類藥物會導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥情況，從而導(dǎo)致化療失敗[10]。因此，臨床需要采取新的化療方案繼續(xù)進行治療。單一藥物化療的臨床效果欠佳，臨床中雖然存在多種輔助化療方案，但對于蒽環(huán)類、紫杉類化療藥物耐藥的晚期乳腺癌的化療方案尚未達成共識，還需進一步研究。

研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱與順鉑具有不同于蒽環(huán)類、紫杉類藥物的獨特作用機制，這兩種藥物與蒽環(huán)類、紫杉類藥物無交叉耐藥性，且兩藥聯(lián)合又有協(xié)同作用。其中吉西他濱為新型嘧啶類抗代謝劑，能夠被胃腸道迅速吸收，再通過三步酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶，通過細(xì)胞內(nèi)的代謝作用抑制DNA的合成和核糖核苷酸還原酶的活性，有效殺死S期細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[11]。順鉑是中心以二價鉑同兩個氯原子和兩個氨分子結(jié)合的重金屬絡(luò)合物，與雙功能生物烷化劑相似，能抑制DNA復(fù)制，具有抗腫瘤范圍廣、作用力強的優(yōu)點，同時可與多種抗腫瘤藥物聯(lián)用，不易使機體產(chǎn)生交叉耐藥性，是目前化療聯(lián)合用藥中最為常用的一種藥物[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的疾病控制率高于對照組（P＜0.05）；治療后，兩組患者的CRP、IL-6、TNF-α水平均低于本組治療前，觀察組患者的CRP、IL-6、TNF-α水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。說明吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療耐藥性晚期乳腺癌患者可有效提高臨床療效。可能是由于吉西他濱與順鉑的藥物機制不同，具有協(xié)同作用[13]。此外，觀察組患者的1年生存率高于對照組，1年復(fù)發(fā)率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。說明吉西他濱聯(lián)合順鉑治療耐藥性晚期乳腺癌可提高患者生存率，降低患者復(fù)發(fā)率。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究中，兩組患者在化療前后均應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，GCSF）、血小板生成素（thrombopoietin，TPO）、5-羥色胺受體拮抗劑等藥物，因此治療期間患者肝功能不全、胃腸道反應(yīng)、血小板減少及其他不良反應(yīng)均較少，未影響化療的正常進行，由此提示吉西他濱聯(lián)合順鉑治療方案導(dǎo)致的不良反應(yīng)可提前預(yù)防，具有一定的可控性，安全性高。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療耐藥性晚期乳腺癌的臨床療效較好，可提高患者生存率，降低患者復(fù)發(fā)率，且具有較好的安全性，臨床可考慮將其推廣應(yīng)用。