脈絡膜厚度與年齡相關性黃斑變性發病關系的研究進展

朱玉婕，陳 茜，魏 偉

0 引言

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration, ARMD)是一種多見于50歲以上中老年人的難治性眼科疾病，病變累及視網膜黃斑區色素上皮、感光細胞層和脈絡膜多層組織從而造成視力損傷。ARMD是全球第三大常見致盲性眼病，預計2040年全球ARMD患病人數將高達3億[1]。ARMD在中國的發病率呈逐年增長趨勢，預計到2050年將升至7.64%[2]。ARMD病情復雜，有致盲性，是一種由多因素誘導的疾病，已有研究表明，ARMD的發病機制涉及氧化應激、內質網應激、自噬受損、線粒體功能障礙和炎癥等[3-6]，且大部分研究集中在視網膜色素上皮，但脈絡膜的變化在ARMD的發病機制中同樣起著至關重要的作用，故本文針對脈絡膜厚度在ARMD病程和治療后的改變以及相關發病機制進行綜述。

1 脈絡膜的解剖和功能

脈絡膜位于視網膜和鞏膜之間，前起于視網膜鋸齒緣，后止于視神經周圍，是一層富含血管的外觀呈棕色的膜。脈絡膜內富含血管和黑色素細胞等，主要由3層血管組成，即內側靠近視網膜的毛細血管層、外側鄰近鞏膜的大血管層及兩層之間的中血管層[7]。脈絡膜內血管豐富、代謝旺盛，其血流量占眼球內血液總量的90%，其中70%在脈絡膜毛細血管層。脈絡膜的主要功能是向視網膜外層提供氧氣和營養，并且能夠通過改變其厚度而調整視網膜的位置[8]；其他功能包括：脈絡膜含有的豐富色素起遮光暗房作用，使反射的物像清楚；脈絡膜對人的視覺系統起保護作用，對整個視覺神經有調節作用；脈絡膜參與血管內皮生長因子的釋放過程[9]。

2 脈絡膜厚度的生理變化及影響因素

脈絡膜厚度是指從視網膜色素上皮層到脈絡膜和鞏膜交界處的厚度[7]。眼后段不同位置的脈絡膜厚度不同，黃斑中心凹處最厚，顳側次之，鼻側最薄，健康成年人黃斑中心凹下脈絡膜厚度處于272～448μm[10]。少數人雙眼脈絡膜厚度不對稱[11]。男性的黃斑中心凹下脈絡膜厚度比女性厚[12]。

目前，大多數研究公認脈絡膜厚度隨年齡、眼軸長度和近視程度的增加而變薄，隨遠視程度的增加而變厚[13]。此外，研究表明，脈絡膜厚度還與許多因素有關，如晝夜節律、身體位置、吸煙史等[14-15]。這些研究解釋了年齡、性別、吸煙等因素在與脈絡膜厚度相關的疾病中的作用，如ARMD。在ARMD的多種危險因素中，年齡是最大的不可改變的危險因素，吸煙是最密切相關的可改變的危險因素[16]。

脈絡膜是眼睛中血管化程度最高的組織，也是人體內血管化程度最高的組織之一[17-18]。由于其主要由血管組織構成，其厚度可能隨血流灌注情況改變而變化[19]。在病理狀態下，脈絡膜血流減少會導致相對缺氧的環境，從而引起視網膜的一系列變化[20]，甚至誘發ARMD。因此，我們有理由推測，脈絡膜血流伴隨甚至促成ARMD眼脈絡膜厚度的變化，而脈絡膜厚度的測量可作為ARMD發生和發展中的關鍵標志。

3 脈絡膜厚度的測量和成像方法

由于脈絡膜位于眼后段，且因為醫療技術和設備的限制，過去無法觀察到活體脈絡膜的形態和結構，因此研究進展緩慢。目前可評估脈絡膜病理變化的成像方法包括熒光血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)、光學相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)及光學相干斷層掃描血管成像術(optical coherence tomography angiography, OCTA)等。然而，FFA和ICGA主要用于觀察脈絡膜的血管結構并反映脈絡膜的循環狀態[21]，為有創檢查，并且存在造影劑過敏、肝腎功能不全等使用禁忌證，限制了其在臨床中的應用。OCT是一種快速性、高分辨、無需散瞳的非侵入性檢查設備，可提供脈絡膜視網膜的實時高分辨率體內成像[22]，其中深度增強成像OCT能夠測量脈絡膜厚度，掃頻光源OCT能夠提供脈絡膜厚度的地形圖[23]。OCTA不僅可以測量脈絡膜厚度，還可以測量脈絡膜層的血流量，檢測脈絡膜新生血管的存在。在ARMD患者的初始評估和治療隨訪期間，OCT和OCTA通常用于預測和評估治療反應以及指導治療[24-25]。成像技術的進步極大地提高了我們對脈絡膜在ARMD發病機制中的作用的理解，同時為ARMD的早期診斷、治療和預防提供更加有力的依據。

4 脈絡膜厚度與ARMD發病關系的研究

根據美國眼科學會(American Academy of Ophthalmology, AAO)于2019年發布的ARMD臨床指南[26]、年齡相關性眼病研究(Age-Related Eye Disease Study, AREDS)和較新的臨床研究[27]分期，ARMD可分為無ARMD、早期ARMD、中期ARMD和晚期ARMD共4期。ARMD病變呈慢性進行性動態發展，早期ARMD常無明顯癥狀，晚期ARMD多進展表現為脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)和地圖樣萎縮(geographic atrophy, GA)，黃斑區損害，最終導致嚴重且不可逆轉的視力喪失[28]。

根據有無CNV的臨床表現，ARMD分型為濕性和干性兩型，濕性ARMD也稱為新生血管性或滲出性ARMD，干性ARMD也稱為萎縮性、非新生血管性或非滲出性ARMD。濕性ARMD發病迅速，主要表現為CNV生長、黃斑區出血、滲出及機化瘢痕[29]，而干性ARMD的主要特征是黃斑區出現散在玻璃膜疣，晚期表現為GA。

ARMD發展不可逆，且嚴重影響患者生存質量，因此，明確脈絡膜厚度與ARMD分期和分型的發病關系，探尋進一步的治療關系顯得尤為重要。

4.1脈絡膜厚度與ARMD分期研究表明，脈絡膜血管損失發生在ARMD早期[30]，并且在濕性和干性晚期ARMD均有進展，ARMD患者的脈絡膜厚度隨病情發展進行性變薄[31]。劉驍等[32]測量早期ARMD患者90例90眼和正常者60例60眼的黃斑中心凹處及由其向鼻側、顳側各500、1 000μm處共5個點位的脈絡膜厚度，結果表明早期ARMD患者的脈絡膜厚度較正常者偏薄。Sarks[33]對216例378眼43～97歲的患者進行了病理檢查，發現中晚期ARMD患者的脈絡膜厚度較薄，且隨著年齡的增長變薄更明顯。

4.2脈絡膜厚度與ARMD分型Sohn等[34]對干性ARMD患者104例141眼進行了組織病理學研究，發現與年齡相匹配的健康對照組或早期ARMD患者相比，干性ARMD患者尤其是GA患者的脈絡膜更薄。干性ARMD患者的脈絡膜表現為血容量減少和血液循環異常[35]，并且血容量減少與玻璃膜疣的嚴重程度呈負相關[36]。

對于濕性ARMD，Invernizzi等[37]發現，脈絡膜厚度會隨著新生血管活性的增加而變厚。Park等[38]的研究也發現隨著新生血管生成會伴有相應區域的脈絡膜增厚。因此，這些研究結果表明，在ARMD不同分期和分型中，脈絡膜厚度的改變至關重要。我們認為，脈絡膜厚度存在隨ARMD病情嚴重程度發展而變薄的趨勢；干性ARMD患者的脈絡膜厚度相對正常組變薄，而濕性ARMD患者的脈絡膜厚度隨新生血管的增加相對變厚。

但是，以往對ARMD患者的脈絡膜厚度改變的研究也有發現其不受影響或變薄，如Thorell等[39]和Yiu等[40]的研究中指出，ARMD患者與正常對照組的脈絡膜厚度并無明顯差異。我們分析，出現這些差異性的結果，可能是因為以前樣本量不足、測量者的主觀誤差、測量設備或圖像的質量差異，也有可能是ARMD疾病進展過程或病情波動所致。此外，為了分析結果的精確性，應該嚴格控制研究中混雜變量的影響，如年齡、眼軸和晝夜節律等的變化。

5 脈絡膜厚度與ARMD治療關系的研究

2019年AAO臨床指南[26]中指出，抗氧化維生素和礦物質補充劑的使用可以延緩ARMD向晚期進展。濕性ARMD的治療包括玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物、光動力療法、激光光凝術、經瞳孔溫熱療法等。干性ARMD仍未有明確有效的治療方法，現多從視覺周期調節、神經保護、細胞療法、炎癥抑制和補體抑制的角度探索新的治療方案[41]。目前，玻璃體腔注射抗VEGF藥物是治療新生血管性ARMD的最有效方法。有許多研究證明濕性ARMD患者的脈絡膜厚度相較正常組厚，而接受玻璃體內抗VEGF治療可引起濕性ARMD患者的脈絡膜變薄。

在國內，金益等[42]對93例93眼濕性ARMD患者采用玻璃體腔注射抗VEGF治療3mo，對比治療前和治療后1～3mo時的最佳矯正視力、中心凹下脈絡膜厚度和視網膜中心厚度等指標，發現玻璃體腔內注射抗VEGF藥物可明顯改善濕性ARMD患者視力，減少脈絡膜厚度，增多脈絡膜血流灌注。郜會龍等[43]選擇130例130眼濕性ARMD患者作為研究對象，其中對照組80例、觀察組50例，兩組均給予玻璃體腔內注射雷珠單抗治療，觀察組在對照組治療基礎上給予三仁湯加減口服4wk，觀察兩組治療期間熒光滲漏情況和治療前后脈絡膜厚度等情況，發現雷珠單抗聯合三仁湯加減治療能顯著減少濕性ARMD患者熒光滲漏，降低脈絡膜厚度。在國外，Kang等[44]對37例40眼濕性ARMD患者進行回顧性臨床研究，分析采用“3mo+根據需要情況”進行玻璃體腔內注射雷珠單抗治療方式的患者的醫療數據，結果顯示中心凹下脈絡膜厚度相比治療前顯著降低，并且在這些治療有改善的患者中，中央凹下脈絡膜相對更厚者的最佳矯正視力明顯更好。

根據以上研究，我們認為，典型濕性ARMD患者玻璃體內注射雷珠單抗后，黃斑中心凹下脈絡膜厚度與視覺結果和治療反應顯著相關。對于脈絡膜厚度較薄的ARMD患者，考慮其可能的并發癥，其他治療需慎重。脈絡膜厚度可以作為病情嚴重程度不同的ARMD患者治療方式的一個參考標志，也可作為典型濕性ARMD患者視力預后、熒光滲漏情況和其他治療反應的預測因素。

6 脈絡膜厚度與ARMD發病機制的研究

ARMD發病機制復雜，是一種與年齡、遺傳和環境(如吸煙)等相關的多因素疾病，脈絡膜血液循環異常被認為是ARMD發病機制中涉及的因素之一[45-47]。脈絡膜循環障礙機制認為ARMD的發生是由于脈絡膜血液循環異常引起的脈絡膜低氧所致，脈絡膜的異常灌注可進一步損害視網膜色素上皮細胞的功能，導致視網膜色素上皮層缺氧、缺血，最終誘發ARMD[48]。脈絡膜是高度血管化的組織，其厚度變化不僅能夠直接反映其形態學的改變，而且是其血流灌注情況的間接反映，因此，了解脈絡膜厚度及整體血管系統變化情況在ARMD發病機制中的關系至關重要。

6.1氧化應激研究發現，氧化應激模型會表現出干性ARMD/GA和濕性ARMD/CNV形成的特征，如氧化應激OXYS大鼠模型表現出干性ARMD樣視網膜病變以及脈絡膜微循環減少和脈絡膜毛細血管萎縮等特征[49]。Imamura等[50]也發現超級氧化物歧化酶1敲除小鼠會表現出ARMD疾病樣特征，包括脈絡膜新生血管形成等。因此，氧化應激可導致脈絡膜缺損，而ARMD與氧化應激有關，但氧化應激在ARMD患者的脈絡膜血管系統中的作用仍需要進一步的研究才能清楚地了解。

6.2補體異常有證據表明，補體異常在ARMD的發病機制中起著重要作用。補體因子H基因突變使ARMD的風險增加2.7～7.4倍[51]。補體因子C3能夠誘導ARMD患者的脈絡膜誘發新生血管的風險增加[52]。

6.3線粒體DNA和核DNA損傷研究發現[53]，核DNA和線粒體DNA損傷積累存在于老年化眼睛的脈絡膜，并且在ARMD患者的眼中表現明顯，這可能是因為老年人和ARMD患者的眼睛的脈絡膜DNA損傷修復能力降低。

6.4細胞衰老有一些證據表明，細胞衰老可能導致脈絡膜在衰老過程中的變化以及與年齡相關的病理發展。例如，在衰老相關的OXYS大鼠[49]等加速衰老的動物模型中能夠觀察到其眼部脈絡膜毛細血管萎縮的特征。

以上研究均表明了有關脈絡膜改變的相關機制與ARMD疾病密切相關，但脈絡膜厚度改變的具體量化關系尚未得到充分證明，這可能與缺乏應用于動物的脈絡膜成像方法等因素有關。

7 小結

綜上所述，目前多數研究認為ARMD患者的脈絡膜厚度隨病情嚴重程度進展而變薄；干性ARMD患者脈絡膜厚度較正常人變薄；濕性ARMD患者表現為脈絡膜厚度增厚，而經過抗VEGF治療后的脈絡膜厚度較前變薄。我們推測，脈絡膜相對較厚的患者可能有更多的脈絡膜血供和脈絡膜毛細血管，意味著治療后更大的恢復潛力。此外，早期ARMD患者脈絡膜厚度變薄可能意味著病程更長或者更加嚴重的疾病狀態，這可能會限制治療效果。典型的濕性ARMD若伴有更薄的脈絡膜則對應著脈絡膜血管受損相對更嚴重，以致病情更加持久，這導致治療反應更差，甚至在玻璃體腔內注射抗VEGF治療后視力結果也相對更差。盡管脈絡膜厚度與血流的具體關系未被清楚闡明，我們仍認為脈絡膜厚度可以作為ARMD診斷和評價ARMD病情嚴重程度的潛在指標和預警因素。

以往由于脈絡膜厚度測量的固有困難，它在ARMD中的作用很難評估。然而近年來脈絡膜成像技術的進步，加上人們對脈絡膜重要性的日益認識，使得該領域的發展非常迅速。更重要的是，新的成像技術可以對脈絡膜結構和生理進行更詳盡、更精細的分析，從而比過去收集到更多數、更精確的信息。但是，仍有存在的限制是這些成像的進步還沒有被廣泛地應用于小動物模型。所以，到目前為止，評估細胞或分子通路的機制研究在很大程度上局限于對死后組織的分析，我們期望未來有可能開發用于小動物的脈絡膜成像方法。ARMD發病機制復雜且仍缺乏明確有效的可用于阻止其發生及進展到晚期的治療方法，而脈絡膜厚度可被視為ARMD發生和發展的新預測指標，以及開發ARMD治療方法的新靶點，具有重要的生物學指標作用。因此，我們認為，未來可進一步研究通過針對改善脈絡膜血管損傷、調整脈絡膜厚度改變的相關機制，從而可以開發出預防及治療ARMD的新療法。