D-二聚體、尿酸聯(lián)合補(bǔ)體C3、C4 水平對(duì)老年抑郁癥患者認(rèn)知損害的預(yù)測(cè)價(jià)值

楊樹前 張志艷★ 張麗 鄭海燕 杭程

抑郁癥是一種嚴(yán)重影響個(gè)體社會(huì)功能的精神疾病，情緒低落、興趣低下等是抑郁癥的核心癥狀，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）于2017 年發(fā)布的報(bào)告指出，世界范圍內(nèi)已超過(guò)3 億抑郁癥患者，中國(guó)精神衛(wèi)生調(diào)查結(jié)果顯示，超過(guò)9 500 萬(wàn)抑郁癥患者［1］。目前伴隨著我國(guó)人口老齡化速度不斷加快，老年抑郁癥（Late-life depression，LLD）也逐漸被高度重視。LLD 是老年人心理健康面臨的最嚴(yán)重的威脅之一，同時(shí)LLD患者認(rèn)知功能損害（mild Cognitive Impairment，MCI）高達(dá)50%～75%［2］。相關(guān)研究表明D-二聚體［3］、尿酸（uric acid，UA）［4］、補(bǔ)體C3、C4［5］與認(rèn)知功能損害存在密切關(guān)系，然而上述四項(xiàng)指標(biāo)的水平與LLD 患者M(jìn)CI 的關(guān)系尚未明確，因此本研究對(duì)LLD 患者血清D-二聚體、UA 和補(bǔ)體C3、C4 進(jìn)行檢測(cè)，并探討4 項(xiàng)指標(biāo)與LLD 患者認(rèn)知功能的關(guān)系，分析4 項(xiàng)指標(biāo)對(duì)LLD 患者發(fā)生MCI 的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為臨床對(duì)LLD 患者發(fā)生MCI 的前期診斷及預(yù)防提供參考。報(bào)道如下。

1 對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018 年4 月至2021 年3 月于江蘇淮安市第三人民醫(yī)院精神科就診的LLD 患者96 例作為研究對(duì)象，檢測(cè)患者D-二聚體、UA 和補(bǔ)體C3、C4 水平，隨訪1 年，根據(jù)是否伴有MCI，將患者分為MCI組（n=51）和非MCI 組（n=45）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2001 版《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》［6］中關(guān)于LLD 或睡眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥60 歲；③入組前2 周未服用過(guò)精神類藥物、改善認(rèn)知或影響患者認(rèn)知的藥物；③入組時(shí)通過(guò)診斷無(wú)認(rèn)知功能損傷；④患者及其家屬均對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在藥物或器質(zhì)性疾病引起的精神障礙；②存在其他影響因素的腦部供氧及結(jié)構(gòu)疾病患者；③妊娠期、哺乳期患者及依從性差患者。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

分組方法：采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive sssessment，MoCA）評(píng)分［7］評(píng)估患者認(rèn)知功能，量表總分為30 分，其中包括空間、執(zhí)行能力、命名、注意力、語(yǔ)言、抽象、定向力、延遲記憶7 各方面，分?jǐn)?shù)越高則表明認(rèn)知功能越好，≥26 分則表明認(rèn)知功能正常。

1.2 研究方法

血清指標(biāo)檢測(cè)：提前3 d 告知患者禁止食用高蛋白食物，抽取空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min（半徑為10 cm）離心10 min，取上層血清置于-70℃環(huán)境中保存待測(cè)。采用散射比濁法檢測(cè)血清D-二聚體水平，試劑盒產(chǎn)自希斯美康公司；采用尿酸酶法檢測(cè)UA 水平，試劑盒產(chǎn)自北京森美希克瑪生物科技有限公司；采用液相免疫散射速率比濁法檢測(cè)補(bǔ)體C3、C4 水平，試劑盒產(chǎn)自四川省邁克科技有限責(zé)任公司；操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression，HAMD）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［8］：共24 項(xiàng)，包括焦慮、軀體化、體質(zhì)量、認(rèn)知障礙、日夜變化、遲緩、睡眠障礙、絕望感等7 各癥狀，總分76 分，＜8 分為正常。

簡(jiǎn)易智力狀況檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［9］：評(píng)估患者認(rèn)知功能，內(nèi)容包括7 個(gè)方面，共30 個(gè)題目，包括即刻記憶、延遲記憶、計(jì)算力及注意力、視空間、地點(diǎn)及時(shí)間定向力、語(yǔ)言，即回答錯(cuò)誤為0 分，回答正確為1 分，總分0～30 分，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明智力狀況越好。

性別、年齡等資料獲取：均收集自醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，由研究組專人進(jìn)行收集整理。

1.3 觀察指標(biāo)

于入組時(shí)對(duì)患者HAMD 評(píng)分、MMSE 評(píng)分進(jìn)行調(diào)查，檢測(cè)D-二聚體、UA 和補(bǔ)體C3、C4 水平，隨訪一年，于末次隨訪對(duì)患者進(jìn)行MoCA 評(píng)分，≥26 分患者記為非MCI 組，＜26 分患者記為MCI 組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 21.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistics 回歸分析進(jìn)行多因素分析，繪制繪制ROC 曲線檢驗(yàn)預(yù)測(cè)效能；P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料比較

MCI 組獨(dú)居患者比例、D-二聚體、UA 水平高于非MCI 組，MCI 組受教育年限、睡眠時(shí)長(zhǎng)、MMSE 評(píng)分、補(bǔ)體C3、C4 水平均低于非MCI 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 影響LLC 患者M(jìn)CI 單因素分析［n（%），（±s）］Table 1 Impact of MCI in LLC patients on univariate analysis［n（%），（±s）］

表1 影響LLC 患者M(jìn)CI 單因素分析［n（%），（±s）］Table 1 Impact of MCI in LLC patients on univariate analysis［n（%），（±s）］

因素性別（男/女）年齡（歲）吸煙史飲酒史獨(dú)居受教育年限收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）睡眠時(shí)長(zhǎng)（h/d）BMI（kg/m2）治療藥物MCI 組（n=51）23/28 69.52±4.43 34（66.67）32（62.75）31（60.78）12.42±3.11 122.16±9.77 75.46±6.42 4.51±1.65 23.05±3.69非MCI 組（n=45）19/26 70.43±3.69 29（64.44）27（60.00）15（33.33）13.78±2.46 123.58±8.14 73.87±6.06 5.26±1.83 24.14±2.87 χ2/t 值0.080 1.085 0.052 0.076 7.218 2.354 0.768 1.243 2.112 1.600 0.344 P 值0.777 0.281 0.819 0.783 0.007 0.021 0.445 0.217 0.037 0.113 0.952 SSRI SNRI SSRI+米氮平SNRI+米氮平HAMD 評(píng)分（分）MMSE 評(píng)分（分）D-二聚體（μg/mL）UA（μmol/L）補(bǔ)體C3（g/L）補(bǔ)體C4（g/L）18（35.29）15（29.41）10（19.61）8（15.69）19.21±4.63 9.97±1.04 2.47±0.64 297.58±27.33 0.68±0.21 0.18±0.06 15（33.33）12（26.67）9（20.00）9（20.00）20.58±5.25 10.54±1.12 2.14±0.57 252.47±26.66 0.82±0.22 0.21±0.05 1.359 2.573 2.653 8.176 3.188 2.641 0.178 0.012 0.009 0.000 0.002 0.010

2.2 LLD 患者發(fā)生MCI 多因素Logistics 回歸分析

將單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義因素納入多因素Logistics 回歸分析中，非獨(dú)居=0、獨(dú)居=1，其余因素取原數(shù)值，結(jié)果顯示受教育年限和D-二聚體、UA、補(bǔ)體C3、C4 水平為L(zhǎng)LD 患者發(fā)生MCI 獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 LLD 患者發(fā)生MCI 多因素Logistics 回歸分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis of MCI occurrence in LLD patients

2.3 D-二聚體、尿酸和補(bǔ)體C3、C4 水平對(duì)LLC 患者M(jìn)CI 的預(yù)測(cè)ROC 曲線

ROC 曲線結(jié)果顯示，D-二聚體、尿酸和補(bǔ)體C3、C4 水平4 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合曲線下面積（AUC）為0.904，敏感度為0.733，特異性為0.902，聯(lián)合預(yù)測(cè)效能AUC大于單項(xiàng)預(yù)測(cè)效能（P＜0.005）。見表3、圖1。

表3 D-二聚體、尿酸和補(bǔ)體C3、C4 水平對(duì)LLC 患者M(jìn)CI 的預(yù)測(cè)ROC 曲線Table 3 ROC curves of D-dimer，uric acid and complement C3 and C4 levels for the prediction of MCI in LLC patients

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curves

3 討論

LLD 是老年人中常見的精神行為問(wèn)題之一，LLD 患者常存在多維度的MCI，其中注意力、加工速度等功能受損尤甚［10-11］。然而，輕度的認(rèn)知功能損傷早期癥狀不明顯，因此往往錯(cuò)過(guò)重要的防治時(shí)期。因此尋找血清學(xué)因子指標(biāo)對(duì)LLD 患者M(jìn)CI進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，對(duì)及早發(fā)現(xiàn)及早治療意義重大。本研究對(duì)入組時(shí)為發(fā)生MCI 的LLD 患者的血清D-二聚體、尿酸、補(bǔ)體C3、C4 水平進(jìn)行檢測(cè)，隨訪確認(rèn)其是否繼發(fā)MCI，通過(guò)因素分析及ROC曲線，分析D-二聚體、尿酸聯(lián)合補(bǔ)體C3、C4 水平對(duì)LLD 癥患者認(rèn)MCI 的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在對(duì)臨床及早對(duì)LLD 患者的MCI 進(jìn)行預(yù)測(cè)與診斷，及時(shí)作出防范措施，預(yù)防MCI 的發(fā)生與發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，通過(guò)因素分析，受教育年限和D-二聚體、UA、補(bǔ)體C3、C4 水平為L(zhǎng)LD 患者發(fā)生MCI 獨(dú)立影響因素；繪制D-二聚體、尿酸和補(bǔ)體C3、C4 水平對(duì)LLC 患者M(jìn)CI 的預(yù)測(cè)ROC 曲線結(jié)果顯示，4 項(xiàng)指標(biāo)均對(duì)LLD 患者發(fā)生是否發(fā)生MCI 具有良好的預(yù)測(cè)效能，而4 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合的預(yù)測(cè)效果優(yōu)于單項(xiàng)預(yù)測(cè)。受教育程度越高的人群中發(fā)生MCI 的風(fēng)險(xiǎn)越低，其中原因可能是接受更長(zhǎng)的教育年限患者掌握更復(fù)雜的技術(shù)以開發(fā)大腦潛能，如記憶、復(fù)雜的學(xué)習(xí)等使大腦神經(jīng)突觸增多，以具有更強(qiáng)的抵抗神經(jīng)突觸丟失從而抵抗MCI 的作用。同時(shí)有研究表明，抑郁癥患者M(jìn)CI 嚴(yán)重程度與D-二聚體水平有關(guān)，D-二聚體水平越高患者M(jìn)CI 程度越嚴(yán)重［12］，本研究結(jié)果與該研究結(jié)果一致。抑郁癥患者的軀體癥狀是患者自身心血管疾病及其預(yù)后不良等的相關(guān)因素之一。D-二聚體是一項(xiàng)反映血栓前狀態(tài)的纖維蛋白形成或降解的生物標(biāo)志物，反映了凝血酶與纖溶酶的生成情況，D-二聚體水平升高患者腦部生成血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加，腦白質(zhì)受損的概率隨之增大，因此導(dǎo)致患者認(rèn)知功能下降。UA 是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，主要通過(guò)腎臟排出，血清UA 水平升高可導(dǎo)致痛風(fēng)、血脂異常、心血管疾病、高血壓等疾病［13］。研究［14］則表明血清UA 水平與認(rèn)知功能損傷程度呈正相關(guān)，與本研究中，發(fā)生MCI 的LLD 患的血清UA 水平低于未發(fā)生MCI 患者結(jié)果一致。血清中較高的UA水平可促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)及血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮功能損傷，造成腦白質(zhì)受損，因此影響患者認(rèn)知功能。補(bǔ)體C3 是補(bǔ)體途徑中的主要激活劑，與腦發(fā)育、可塑性和腦功能障礙密切相關(guān)，來(lái)自人類死后大腦樣本和動(dòng)物研究的研究數(shù)據(jù)表明，補(bǔ)體C3 在調(diào)節(jié)抑郁行為中起著重要作用。同樣，還發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C4 參與神經(jīng)突觸消除，并通過(guò)參與炎癥或調(diào)節(jié)神經(jīng)功能在抑郁癥中發(fā)揮潛在作用［15］。本研究顯示，發(fā)生MCI 的LLD 患者血清補(bǔ)體C3、C4 水平顯著低于未發(fā)生MCI 患者，表明補(bǔ)體C3、C4 可能參與LLD 患者M(jìn)CI 的發(fā)生。綜上所述，D-二聚體、UA 和補(bǔ)體C3、C4 與LLD 患者發(fā)生MCI 存在密切關(guān)系，D-二聚體、尿酸聯(lián)合補(bǔ)體C3、C4 水平對(duì)LLD 患者M(jìn)CI 具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此D-二聚體、尿酸聯(lián)合補(bǔ)體C3、C4 或可作為臨床對(duì)LLD 患者發(fā)生MCI 的血清指標(biāo)。