咳嗽變異性哮喘的研究進展

玉建勛

( 南寧市紅十字會醫院, 廣西 南寧 530012)

咳嗽變異性哮喘是指以慢性咳嗽為唯一或主要癥狀的特殊型哮喘，患者主要表現為慢性或持續性咳嗽，無明顯氣促及喘息等癥狀，但有氣道高反應性，通常在夜間咳嗽癥狀會加劇；冷空氣、油煙及灰塵等會刺激咳嗽受體進而加重咳嗽癥狀。在臨床中易與上氣道綜合征、支氣管炎及肺炎支原體肺炎等疾病混淆。該疾病雖不會危及生命，但其易在夜間發作或加重的特征，給患者的生活帶來嚴重的困擾，若治療不及時或治療不當，不但易反復發作，且易發展成典型哮喘。因此如何早期診斷和及時治療咳嗽變異性哮喘已成為臨床醫生面臨的重要課題。本文就該疾病的研究進展綜述如下。

1 咳嗽變異性哮喘的流行病學現狀

咳嗽變異性哮喘是我國慢性咳嗽相關疾病中最典型的病癥，其占慢性咳嗽病例的25% ～30% 左右。近幾年，該疾病的患病風險明顯上升。目前尚未見到國外關于咳嗽變異性哮喘流行病學情況的報道，部分回顧性研究總結了該疾病的發病特征：患者在男女性別分布上大致相當；發病年齡廣泛，多集中于3 ～65歲；多數患者具有明顯誘因，多為呼吸道感染，或運動，或受冷風刺激等，表現出明顯的季節相關性，多在春秋等季節轉換時發生；大多數患者具有個人或家族過敏史。

2 咳嗽變異性哮喘的發病機制

2.1 氣道炎癥反應

該疾病是由多種炎癥因子共同參與的呼吸道病癥，其特征為嗜酸性粒細胞浸潤。相關研究顯示，該細胞是參與氣道炎癥發生發展的主要細胞，支氣管哮喘患者支氣管黏膜中該細胞的水平會顯著升高，而該細胞分泌的炎性介質會給氣道炎癥的發生及發展帶來較大的影響[1]。其他炎癥因子如白介素-6 等也會參與咳嗽變異性哮喘的發生及發展。

2.2 氣道高反應性

該疾病患者的主要特征為氣道高反應性。與典型哮喘相比，該疾病患者的氣道炎癥及氣道高反應性是治療的關鍵。相關研究顯示，誘導痰P 物質是一種感覺神經肽，可引發神經源性炎癥，其水平的升高可能參與咳嗽變異性哮喘的發生，其與氣道高反應性存在直接聯系，對咳嗽變異性哮喘患者采用β 受體激動劑與糖皮質激素進行治療，可顯著降低其誘導痰P 物質的水平[2]。

2.3 咳嗽敏感性

咳嗽變異性哮喘患者與典型哮喘患者的呼吸道咳嗽敏感性均較高。相關研究證實，對咳嗽變異性哮喘患者采用布地奈德進行治療可顯著降低其氣道反應性，使其癥狀得到明顯改善，但反映咳嗽敏感性的指標均無顯著改善[3]。由此可知，咳嗽變異性哮喘患者呼吸道咳嗽敏感性的升高與氣道炎癥水平的上升可能無明顯關聯。有學者認為，當咳嗽受體遭受刺激時可引起發射性咳嗽癥狀，特別是呼吸道的皮下神經末梢顯露時咳嗽敏感性會顯著升高，其更易受到刺激，進而加重咳嗽癥狀[4]。

2.4 氣道重塑

氣道重塑會造成氣道功能出現異常及氣道壁結構發生明顯改變，典型哮喘患者氣道壁大多表現為血管直徑增加、上皮下層增厚及血管增生等現象。有研究利用支氣管黏膜活檢結果顯示出咳嗽變異性哮喘患者也會出現該種情況，但情況相對較輕。相關研究顯示，氣道重塑的發生及發展與金屬蛋白酶-9 和神經生長因子存在直接關聯[5]。

2.5 遺傳

患者本身可有較明確的過敏病史，如過敏性鼻炎及皮疹等。部分患者可追溯到有家族史。相關研究報道，有家族史者占56.1%，伴有其他過敏史者占51.9%[6]。咳嗽變異性哮喘在遺傳學方面屬于多基因遺傳，經相關研究推測由多種遺傳基因引起，其遺傳度為78%。

3 咳嗽變異性哮喘的診斷

3.1 診斷標準

具體診斷標準如下：1）慢性持續性咳嗽時間超過2 個月，且在夜間咳嗽癥狀加重；2）支氣管舒張或激發試驗結果呈現陽性；3）支氣管擴張劑在患者治療中的應用可得到一定的療效。當下臨床仍缺乏關于診斷該疾病的金標準，不同國家因對肺功能各項監測指標正常值及臨床應用、對氣道內反應性的診斷及對咳嗽受體敏感性的認知等存在差異，其診斷咳嗽變異性哮喘的標準也存在明顯的差異。近期多個國家的哮喘防治指南中指出，咳嗽變異性哮喘存在以慢性持續性咳嗽為主要表現、兒童多見、晚間咳嗽加重及氣道反應性升高等特點，診斷時得到肺功能各項指標發生改變的證據極其重要。諸多學者將支氣管擴張劑應用于患者的治療后其咳嗽癥狀緩解作為診斷咳嗽變異性哮喘的基礎條件，診斷要點主要包含呼吸道反應性升高、持續性咳嗽及呼吸流量的異常[7]。肺功能及氣道反應性監測是診斷該疾病的主要方式。

3.2 鑒別診斷

以慢性咳嗽為臨床癥狀的疾病涉及多種，目前除典型哮喘外，咳嗽綜合征、感染后咳嗽、因胃食管反流引起的咳嗽都是導致我國兒童發生慢性咳嗽的主要原因。

3.2.1 上氣道咳嗽綜合征 上氣道咳嗽綜合征并非一種疾病，其是多種以慢性咳嗽為唯一或主要特征疾病的統稱，包括慢性咽炎、鼻炎、鼻息肉、扁桃體炎及腺樣體肥大等。以往臨床稱為鼻后滴漏綜合征，即患者鼻腔內分泌物經鼻后孔滴流到咽部，對咽喉部產生刺激從而引起刺激性咳嗽，也可因神經肽及神經遞質對患者咳嗽感受器產生刺激，提高咳嗽敏感性從而引起咳嗽癥狀；此外，鼻竇部位反射性造成支氣管收縮也是導致患者出現咳嗽的重要原因。在我國以慢性咳嗽為主要特征疾病類型的研究中，上氣道咳嗽綜合征是除咳嗽變異性哮喘以外位居第二位的疾病；上氣道咳嗽綜合征所致咳嗽以清晨及白天明顯，咽部癥狀明顯，患兒通常表現為咽部時感有異物、反復吞咽、咽后壁淋巴濾泡增生和黏稠分泌物附著等。

3.2.2 PIC PIC 也是一組原發病因的總稱，其致病微生物包括病毒、百日咳桿菌、肺炎支原體、結核桿菌及衣原體等；患者呼吸道被致病微生物感染后若咳嗽癥狀持續存在且超過1 個月則可考慮患有PIC，但不應持續2 個月；其機制可能為感染會導致呼吸道上皮的完整性受到破壞，持續存在的炎癥會伴有氣道高反應性，咳嗽可在疾病進展到一定程度后會自動消失，X 線胸片檢查結果通常無異常。

3.2.3 胃食管反流性咳嗽 在我國兒童以慢性咳嗽為主要特征疾病類型的研究中，胃食管反流性咳嗽并不是主要原因。除國內多數基層醫院尚無食管下端pH值監測的設備、實施及完成該項操作難度較大及絕大多數家屬不愿意患兒接受這項侵入性操作等原因外，更主要的原因是臨床對兒童胃食管反流性咳嗽的認知嚴重不足。多數醫生認為，胃食管反流主要跟患兒發生嘔吐有關，極少認識到其與慢性咳嗽之間存在的關聯性。胃食管反流性咳嗽患兒的癥狀通常會在夜間及進食后加劇。

3.3 咳嗽變異性哮喘的輔助檢查

3.3.1 支氣管激發試驗 該種試驗方式在檢測呼吸道相關疾病患者的氣道反應性中的應用得到臨床醫務工作者的廣泛認可，其是通過刺激反應以使患兒的支氣管平滑肌收縮，后利用肺功能通氣檢查以對支氣管狹窄程度實施判斷[8]。丁玉華等[9]采取神經遞質乙酰膽堿實施支氣管激發試驗發現，220 例接受肺功能通氣檢測用力肺活量及第一秒用力呼氣容積≥60%的慢性咳嗽患者，其激發試驗的陽性率為48.18%（106/220），確診為咳嗽變異性哮喘的患者有100（94.34%）。可見，伴有明顯慢性咳嗽癥狀的患者接受支氣管激發試驗有利于盡早診斷咳嗽變異性哮喘。另外一項相關研究中156 例長期伴有慢性咳嗽的患者接受支氣管激發試驗的結果顯示呈陽性患者的例數有103 例（66.03%），其中80 例咳嗽變異性哮喘患者的陽性率為100.00%，慢性支氣管炎患者的陽性率低于8%，說明該試驗可通過了解患者的氣道反應性來對咳嗽變異性哮喘實施準確的診斷。

3.3.2 支氣管舒張試驗 對于不明原因、經影像學檢查結果顯示未出現明顯異常的疑似咳嗽變異性哮喘的慢性咳嗽患者應進行支氣管舒張試驗，試驗結果呈陽性者即可診斷為咳嗽變異性哮喘。

3.3.3 誘導痰細胞學檢查 患者口腔分泌物中嗜酸性粒細胞明顯增加可作為診斷咳嗽變異性哮喘的重要條件。相關文獻報道，該細胞會產生炎癥因子及神經生長因子，咳嗽變異性哮喘患兒誘導痰液中嗜酸性粒細胞、炎癥因子及神經生長因子的水平存在明顯升高的情況，對該類指標實施檢測有利于對小兒咳嗽變異性哮喘的診斷及其臨床治療方案的制定。但相關研究提出，在咳嗽變異性哮喘患兒中僅有30% ～40% 的痰液中存在嗜酸性粒細胞增多的現象，因此對于痰液中嗜酸性粒細胞未出現增多的伴有慢性咳嗽癥狀的患者不能徹底排除咳嗽變異性哮喘的診斷。由于兒童年齡較小，對痰細胞檢查的依從性及配合度不高，痰液采集工作較為困難，使得該項檢查在臨床上的推廣應用受限。

3.3.4 氣道炎癥標志物 據相關研究得知，中性粒細胞與白介素-8 在咳嗽變異性哮喘的發生及發展中發揮著重要作用，可介導炎癥與氣道高反應性，使患者的咳嗽癥狀加重，臨床可將上述指標作為診斷咳嗽變異性哮喘的輔助手段[10]。有研究顯示，誘導痰液中嗜酸性粒細胞明顯增多的咳嗽變異性哮喘患者其咳嗽積分、第一秒用力呼氣容積/ 用力肺活量及血清IGE 水平與未伴有誘導痰嗜酸粒細胞升高者相比存在明顯差異，且誘導痰嗜酸粒細胞百分比與患者的病程及咳嗽積分呈正相關，說明其可作為評估咳嗽變異性哮喘病情及病程的參考指標[11]。

4 咳嗽變異性哮喘的治療

4.1 吸入糖皮質激素

在咳嗽變異性哮喘治療中采用糖皮質激素不僅能使患者的咳嗽癥狀得到明顯緩解，同時能使其預后得到改善，延緩病情的進展。諸多臨床研究及實踐證實，大部分該疾病患者接受糖皮質激素結合支氣管擴張劑治療可得到理想的療效。另有研究顯示，在咳嗽變異性哮喘患者患病早期予以其糖皮質激素治療可有效避免其病情進展為典型哮喘，且該類藥物能使其氣道高反應性顯著降低[12]。資料顯示，若想患者咳嗽癥狀顯著改善其接受糖皮質激素類藥物治療的時間需超過2個月[13]，因此有學者建議治療時長應不低于2 個月。石曉梅等[14]給予咳嗽變異性哮喘患兒二丙酸倍氯米松氣霧劑治療6 個月，治療后患兒的咳嗽癥狀得到明顯改善，停藥后對其癥狀進行密切觀察同時隨訪觀察2 年發現，其進展為典型哮喘的幾率為6.9%。由此可見，糖皮質激素類藥物可使患兒咳嗽等癥狀得到有效控制，且能延緩病情的進展。

4.2 支氣管擴張劑

對于伴有間歇咳嗽癥狀的咳嗽變異性哮喘患兒可根據其病情程度采用支氣管擴張劑（以β 受體拮抗劑為主）治療。對于長時間存在咳嗽癥狀或接受糖皮質激素治療后病情仍無法得到有效控制的患兒，可采用長效β 受體拮抗劑對其進行治療[15]。由于應用該藥物治療后會出現心動過速及震顫等不良反應，且長期大劑量應用可造成機體β 受體數量減少或敏感性下降，因此建議根據患兒的病情程度短期使用[16-17]。

4.3 白三烯調節劑

半胱氨酰白三烯是引起哮喘的炎性遞質，可使呼吸道平滑肌收縮，黏液分泌增多，支氣管黏膜出現水腫，血管通透性明顯升高，從而可導致支氣管阻塞加重。孟魯司特屬于臨床使用頻率較高的白三烯受體拮抗劑，其能有效控制及預防哮喘的發作。相關研究發現，半胱氨酰白三烯的產生及其介導的呼吸道炎癥途徑，采用糖皮質激素類藥物無法阻斷，結合白三烯受體拮抗劑可顯著提高抑制炎癥反應的效果。某些研究也指出，對于接受激素及支氣管擴張劑治療療效不理想者，可聯合白三烯調節劑進行治療。

5 小結

咳嗽變異性哮喘屬于臨床兒科發病風險較高的疾病，其已成為近年來臨床醫師研究的熱點，其中有很多研究已達成共識，如該疾病與典型哮喘有著相似的病理生理改變及診斷依據等，但同時還存在一些不確定的因素，如治療時長及影響預后的危險因素等，這有待在今后的臨床工作中進行進一步的分析、總結。總而言之，只有通過早期診斷并實施有效的治療措施才能降低咳嗽變異性哮喘發展成典型哮喘的比例。