小腸細菌過度生長與腸易激綜合征關系的研究進展

王珊珊，張曉蘋

（1. 紹興文理學院醫學院，浙江 紹興 312000 ；2. 紹興文理學院附屬第一醫院，浙江 紹興 312000）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是最常見的慢性功能性胃腸疾病之一，主要癥狀是反復腹痛、腹部不適感、腹脹、大便性狀與習慣的改變等，但腸道結構無異常。IBS 的全球流行率為10% ～15%[1]，我國IBS 的發病率約為8.75%，并呈逐年升高的趨勢[2]。IBS 可嚴重影響患者的生活質量、工作效率和社會功能，并給醫療保健系統造成巨大負擔。IBS 的發病機制目前尚不明確，可能與遺傳易感性、胃腸動力障礙、內臟高敏感性、伴有輕微炎癥的免疫激活、腸道微生物群的改變、腸道通透性增加等有關[3-4]。近年來臨床上對腸道菌群的研究逐漸深入，大量證據表明腸道菌群失調與IBS 之間存在密切關系，尤其是小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）[5]。SIBO 是小腸內過量細菌生長繁殖引起腹痛、腹脹等不適的一種臨床綜合征[6]。大量研究顯示，IBS 患者中SIBO 的發生率較高[7-9]，且治療SIBO 后IBS 癥狀可緩解[10]，提示兩者之間具有關聯性。本文就SIBO 在IBS 中的發病機制與治療這兩方面的進展進行綜述。

1 SIBO 導致IBS 的發病機制

目前的觀點認為，IBS 發病是多因素導致的，與遺傳易感性、胃腸動力、內臟高敏感性、免疫激活、腸道微生物群的改變、腸道通透性增加和食物敏感性等相關。SIBO 可通過影響腸動力、增加腸道通透性、激活腸道黏膜的炎癥反應與免疫反應及影響腸道的運動感覺功能等導致腹痛、腹脹、腹部不適、排便習慣改變等IBS 癥狀的發生。

1.1 SIBO 影響腸道動力

SIBO 患者的小腸內含有結腸型細菌，包括革蘭氏陰性需氧菌和厭氧菌（如大腸桿菌、腸球菌屬、肺炎克雷伯菌等）[11]。人體攝入的碳水化合物經腸內菌群發酵會過量產氣，隨著氣體的積累，加之小腸對這些氣體比結腸敏感，可導致腸管的過度擴張，從而出現腹脹、腹痛等癥狀[12]。腸道產氣種類的不同可能與IBS 亞型有關。有研究表明，腸道內的古生菌（如密氏甲烷單胞菌屬和施氏甲烷單胞菌屬等）[13]產生的甲烷（CH4）會刺激腸壁，增強腸道收縮力，增加腸道轉運時間，使腸道運輸減慢，從而導致便秘[14-15]。SIBO 患者常常出現雙糖酶繼發性缺乏，這會引起碳水化合物如乳果糖、蔗糖和山梨醇消化不良，腸內細菌（主要為厭氧菌）將其發酵，可以產生大量的短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），如乙酸、丙酸和丁酸[16]。最近有證據表明上述機制可能與患者體內普雷沃氏菌增加有關，因為普雷沃氏菌具有碳水化合物發酵所必需的酶，普雷沃氏菌可能與其他腸道細菌相互作用來促進碳水化合物發酵的增加[17-18]。在小腸中，SCFAs 通過釋放促進SIBO 的肽YY、神經降壓素和胰高血糖素樣肽-1 來抑制營養吸收及空腸運動（回腸制動），導致小腸蠕動減慢，產生IBS 相關的癥狀，如腹脹、腹痛等[19]。

1.2 SIBO 增加腸道通透性

通過對小腸黏膜進行活檢發現，SIBO 患者的腸黏膜和隱窩與正常人相比較薄，腸嗜鉻細胞、肥大細胞和淋巴細胞數量增多，可以通過增加腸道滲透壓從而引起腹瀉[12]。研究發現，小腸中存在的硫酸鹽還原菌（sulfate-reducing bacteria，SRB）可通過利用葡萄糖等發酵生成氫當量（例如丙酮酸等）來產生硫化氫（H2S）[20]。H2S 在IBS 患者的腸道中積累，通過抑制結腸細胞中的丁酸氧化等方式來損害腸道黏膜的屏障功能，導致炎癥和腸上皮細胞損傷，進而引起腸道通透性增加，導致腹瀉[21]。SIBO 可使結合膽汁鹽向游離膽汁鹽轉化，刺激腸細胞水的分泌，導致小腸擴張和腸道滲透性增加，從而導致腹瀉[22-23]。同時，SIBO 會產生毒性化合物（如肽聚糖、D-乳酸鹽和血清淀粉樣蛋白A），通過調節炎性細胞因子和干擾腸道的分泌和運動破壞腸上皮細胞緊密連接，損傷腸細胞的刷狀邊緣，從而增加小腸的滲透性，導致腹瀉[16-24]。

1.3 SIBO 激活腸道黏膜的炎癥反應與免疫反應

小腸細菌入血后經分解，可導致細菌中的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）釋放到血液中，引起炎癥介質（如一氧化氮、前列腺素E2等）釋放量增加，產生低級別炎癥，從而影響胃腸動力，激活內臟感覺系統[25-27]。有研究報道，普雷沃氏菌的LPS 可激活Toll 樣受體4 （TLR-4），導致趨化因子和細胞因子增加，產生低級別炎癥并激活免疫反應，且普雷沃氏菌的增多可能會加重慢性炎癥，導致腹痛進一步加劇[18]。同時，游離的膽汁酸與肽聚糖等毒性化合物會損傷腸黏膜，引起腸黏膜炎癥，釋放促炎細胞因子，并通過對促炎性細胞因子的誘導來促進免疫反應，使腸黏膜的免疫激活[24,26]。例如，SIBO 患者白細胞介素-8（促炎細胞因子）的水平會出現不同程度的升高[28]。

1.4 SIBO 影響腸道運動感覺功能

細菌可參與腸道運動感覺功能的調節。有研究表明，LPS 可通過介導腸黏膜低級別炎癥、免疫激活和產生細胞因子等影響腸道神經系統，使內臟的敏感性增高[25]。同時，細菌產生的H2S 和SCFAs 增加了內臟敏感性，從而可加重IBS 患者的癥狀[29]。SIBO會產生細菌趨化肽，如甲酰甲硫氨酰- 亮氨酰- 苯丙氨酸，其作用于腸神經系統，通過腦- 腸軸影響IBS 患者的情緒，進一步加重IBS 癥狀[16]。有研究表明，腸道微生物可能通過刺激腸黏膜釋放5- 羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）來促進腸道收縮，加速腸轉運，并使腸道通透性和內臟敏感性增加[30-31]，提示腸道微生物可能通過影響腦- 腸軸來導致IBS 癥狀的產生。這些變化在腹瀉、便秘或兩者兼有的IBS患者中均可觀察到，并且可能受到5-HT 代謝變化的影響[22]。在腹瀉型IBS 患者中可觀察到高5HT 水平，而低5HT 水平與便秘型IBS 相關[22]。

2 SIBO 相關IBS 患者的治療

SIBO 相關IBS 的治療方法包括藥物治療、益生菌治療、飲食調節干預、糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）與其他治療。

2.1 藥物治療

2.1.1 抗生素 腸道微生物群在IBS 發生發展中日益凸顯的作用成為了使用抗生素治療IBS 的試驗基礎。在選擇抗生素時，應考慮其抗菌譜是否廣泛（包括抗需氧菌和厭氧菌）以及吸收情況，以減少全身副作用[16]。與安慰劑相比，抗生素既可以提高呼氣試驗的轉陰率，還可以改善SIBO 相關的胃腸道癥狀，其中以利福昔明為代表。利福昔明是一種半合成、不可吸收、安全性高的廣譜抗生素，不僅能抑制腸道內的致病菌，還可調節腸道菌群，延緩腸黏膜炎癥、調節內臟的超敏反應和減低腸道通透性[32]。三項多中心雙盲、安慰劑對照、3 期試驗（TARGET 1-3）證實了利福昔明在改善腹瀉型IBS 患者腹痛、腹瀉等方面的有效性[33]。在安全性方面，利福昔明組與安慰劑組之間無明顯統計學差異[34]。但對于甲烷呼氣試驗陽性的患者，利福昔明的治療效果不佳。但有研究顯示，利福昔明聯合新霉素可使87% 甲烷呼氣試驗陽性受試者轉陰，從而顯著改善其胃腸癥狀，包括便秘和腹脹[35]。最近有研究報道，諾氟沙星在緩解SIBO 相關IBS 的癥狀方面比安慰劑更有效，且安全性高[10]。其他抗生素在SIBO 相關IBS 患者中的應用情況尚不清楚，但長期使用廣譜抗生素產生的耐藥問題仍然是我們需要關注的重點。

2.1.2 中草藥 近年來，越來越多的SIBO 相關IBS患者傾向于使用中草藥輔助治療。有研究表明，中草藥可使SIBO 患者的乳酸呼氣試驗轉陰[36]，改善IBS患者的癥狀如腹痛、腹脹等[37]。甚至在SIBO 患者對利福昔明治療不敏感時，使用中草藥與使用三聯抗生素的治療效果無明顯統計學差異，副作用方面也無明顯統計學差異[36]。但中草藥有效成分的確定與標準化治療方案的缺乏是目前的重大挑戰，因此需要更多的關于中草藥在SIBO 與IBS 中的長期治療研究來提高臨床依據。相信在祖國醫學中應用歷史悠久的中草藥，在SIBO 相關IBS 的治療中會有更廣闊的應用前景。

2.1.3 5-HT 受體激動劑 5-HT 受體激動劑替加色羅在促胃腸動力與降低內臟敏感性方面有雙重作用。有研究報道，替加色羅在緩解便秘型IBS 患者的腹痛、腹部不適和排便頻率等方面是有效的，且在抗生素治療后應用此藥可預防IBS 癥狀的復發[16]。但由于替加色羅可引起心血管方面的不良反應，因此僅用于65歲以下無心血管疾病史且只有一個未來心血管疾病風險因素的女性。雖然5-HT 受體激動劑存在一定問題，但它仍然是治療IBS 的焦點藥物。

2.2 益生菌治療

益生菌可恢復腸道菌群的生態平衡，增加緊密連接蛋白的表達和重新分布，降低腸黏膜通透性，限制腸腔內有害分子的吸收，緩解上皮細胞對刺激的炎癥反應，分泌各種因子來減少腸黏膜炎癥，同時可通過影響固有層中的黏膜T 細胞獲得免疫力等機制緩解IBS 相關癥狀，如腹痛、腹瀉、腹脹等[38]。多項研究表明，益生菌在緩解IBS 癥狀如腹痛方面比安慰劑效果更好，且安全性無明顯差異[39]。同時，益生菌與抗生素（如利福昔明）聯合使用會取得更好的療效，因為二者聯用可在避免腸道微生物區系破壞的同時對抗病原體[16,38]。但現階段的研究在益生菌的類型、劑量和使用時間方面有所不同，研究結果偏差較大，且益生菌組合是否比單一益生菌更有效還不確定。此外，益生菌并不是完全安全的。最近的一項對照研究表明，益生菌可能導致SIBO 和乳酸酸中毒[40]。因此還需要更多的研究來評估益生菌在與SIBO 相關的IBS 患者中的應用價值。

2.3 飲食干預

SIBO 患者小腸中的細菌可發酵碳水化合物，如乳糖、果糖以及飲食中可發酵的碳水化合物（FODMAP），形成氣體，引起腹痛和腹脹。飲食干預在緩解SIBO相關IBS 患者的癥狀方面是有效的，其機制主要是限制低可發酵低聚糖、二糖、單糖和多元醇食物（低FODMAP 食物）的攝入。多項研究表明，低FODMAP飲食可使IBS 患者的癥狀嚴重程度評分（IBS-SSS）明顯降低，使其腹痛、腹脹癥狀減輕，生活質量得到改善，且短期內是安全有效的[41-42]。盡管飲食干預具有潛在的應用價值，但長期保持低FODMAPs 飲食可能對患者的營養狀況產生不利影響，因此在保持低FODMAPs 飲食期間可能需要營養師的密切監測。低FODMAP 飲食的長期應用需要進一步研究。

2.4 FMT

FMT 是指將腸道功能正常的健康受試者糞便溶液移植到患者的胃腸道中，通過直接改變受體的微生物構成來治療IBS 的一種方法。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗報道，FMT 可改善約90%患者的IBS 癥狀、疲勞和生活質量[43]。然而，FMT 的運用存在諸多限制，例如參與者人數少和缺乏安慰劑對照組，供體選擇的標準仍不清楚，最佳劑量、給藥途徑和治療頻率尚無標準以及長期副作用具有不可預測性等。因此，在FMT 成為IBS 的常規、標準治療手段之前，需要更多的臨床試驗來證實其安全性及有效性。

2.5 其他治療手段

SIBO 患者經常出現營養不足，維生素、鐵等缺乏和乳糖不耐受引起的繼發性乳糖酶缺乏可導致腹脹、腹瀉等癥狀，因此可通過補充脂溶性維生素（包括維生素D）、鐵元素等來改善SIBO 患者的臨床癥狀[11,44]。

3 小結

IBS 和SIBO 之間肯定是有關聯的，原因在于IBS患者SIBO 的發病率在4% ～78% 之間，且大多數研究報告稱IBS 患者SIBO 的發生率高于非IBS 患者。但由于各項研究之間采用的SIBO 檢測方法與標準不同，因此SIBO 是導致IBS 發生的原因，還是IBS 其中的一個伴隨現象仍有爭議。小腸液的抽吸培養和細菌計數被認為是目前診斷SIBO 的金標準。然而，小腸液的抽吸培養由于具有侵入性、有創性、耗時且昂貴等不足，因此在操作上與實際應用過程中存在許多問題。并且細菌的過度生長主要位于遠端小腸，而常規內窺鏡取樣常限于近端小腸，中端及遠端小腸無法觸及，導致存在較高的假陰性率。此外，盡管小腸液的抽吸為無菌技術，但口腔和食道菌群的污染仍可能導致大量的假陽性結果出現。氫呼氣試驗由于具有操作簡單、無創等優勢，被廣泛運用于SIBO 的診斷中。但不同氫呼氣試驗的標準不同，導致IBS 患者SIBO的檢出率也存在差異。且有研究顯示，可能由于口-盲腸通過時間縮短，導致氫呼氣試驗出現假陽性結果。因此，需要尋找一種更好的SIBO 的無創診斷方法。關于SIBO 引起IBS 癥狀產生的病理生理學機制，我們期待通過更多的研究來進一步揭示。目前，口服利福昔明是SIBO 相關IBS 患者的最佳治療方案。