尼可地爾治療冠心病的研究進(jìn)展

杜遙遙，覃佐岸，葛良清★

（1. 吉首大學(xué)，湖南 湘西 416000; 2. 湖南省常德市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科, 湖南 常德 415000）

冠心病（Coronary heart disease）是一種復(fù)雜的心血管疾病，近年來其在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率一直呈增高的趨勢。研究指出，冠心病在中老年人群、高血壓及糖尿病患者、煙酒嗜好者、有冠心病家族史人群中具有較高的發(fā)病率[1]。同時(shí)，不良的生活習(xí)慣、情緒變化、劇烈活動等均能導(dǎo)致冠心病發(fā)作。此病患者的典型臨床表現(xiàn)是胸痛（心前區(qū)疼痛）。目前，臨床上多通過經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）來改善冠心病患者的癥狀，并用藥物控制其病情的進(jìn)展[2]。尼可地爾（Nicorandil）是一種三磷酸腺苷（ATP）敏感的鉀離子通道開放劑，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其能顯著降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文通過綜述尼可地爾的藥理作用、臨床療效及不良反應(yīng)，以期為冠心病臨床治療工作提供參考。

1 尼可地爾的藥理作用

尼可地爾是一種三磷酸腺苷敏感鉀（KATP）通道開放劑，也是一氧化氮（NO）的供體。目前國內(nèi)外已經(jīng)提出了幾種尼可地爾心臟保護(hù)作用的機(jī)制，包括改善心肌血流灌注、減少心臟前負(fù)荷和后負(fù)荷、防止缺血性心肌損傷、抗心律失常、預(yù)防鈣超載、能量調(diào)節(jié)、抗炎及抗凋亡和抗增殖作用[3]。研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可改善心臟功能，且不會影響血壓以及心臟的傳導(dǎo)或收縮功能。尼可地爾主要通過影響心臟后負(fù)荷，并在較小程度上影響心臟前負(fù)荷，擴(kuò)張冠狀動脈及減少心肌需氧量而產(chǎn)生抗心絞痛或抗心肌缺血的作用[4]。尼可地爾被認(rèn)為是一種可同時(shí)影響動脈和靜脈血管的血管擴(kuò)張劑，但由于其對心臟前負(fù)荷的作用小于硝酸酯類藥物，因此可導(dǎo)致全身血管阻力顯著下降，增加靜脈回流[5]。

1.1 作為NO 供體

尼可地爾通過其硝酸鹽基團(tuán)與硫基在血管平滑肌細(xì)胞中的反應(yīng)來增加NO 的濃度，進(jìn)而激活鳥苷環(huán)化酶并促進(jìn)NO 的釋放，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的水平升高，減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子，松弛血管平滑肌細(xì)胞[6]。

1.2 促進(jìn)KATP 通道開放

除血管平滑肌細(xì)胞外，在心肌細(xì)胞的肌膜和線粒體中均含有KATP 通道[5,7-8]。在心肌細(xì)胞的肌膜上，KATP 通道將細(xì)胞電活動與能量代謝聯(lián)系起來。在心肌缺血狀態(tài)下，KATP 通道通過調(diào)節(jié)動作電位時(shí)間，使動作電位縮短，從而導(dǎo)致了心肌功能的降低[9]。另一方面，當(dāng)血管平滑肌中的肌膜KATP 通道打開時(shí)，會產(chǎn)生超極化，隨后由于電壓敏感的鈣通道關(guān)閉，引起鈣內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)鈣離子減少，從而可導(dǎo)致肌球蛋白輕鏈的去磷酸化和血管平滑肌松弛[3,10]。尼可地爾的NO 供體和KATP 通道開放機(jī)制均有助于提高血管舒張功能。值得注意的是，低劑量的尼可地爾主要是通過開放KATP 通道來擴(kuò)張外周動脈和冠狀動脈，減小動脈阻力，而高劑量的尼可地爾則通過作用于NO 供體來擴(kuò)張冠狀動脈和靜脈[11-13]。

1.3 促進(jìn)線粒體KATP 通道開放及其相關(guān)的心臟保護(hù)作用

尼可地爾可能通過促進(jìn)線粒體KATP 通道開放形成心臟保護(hù)機(jī)制，二者之間可能存在某些聯(lián)系。首先，尼可地爾釋放的NO 本身可以激活線粒體KATP通道[4]；其次，蛋白激酶C（PKC）代表關(guān)鍵信號分子，其可通過磷酸化介導(dǎo)NO 和線粒體KATP 通道，觸發(fā)心臟保護(hù)作用[5]。因此，尼可地爾提供的心臟保護(hù)作用可能不僅僅與線粒體KATP 通道開放有關(guān)，也可能與NO、KATP 通道和PKC 之間復(fù)雜的相互作用有關(guān)[6]。尼可地爾還可發(fā)揮與KATP 通道開放無關(guān)的抗自由基特性，這可能與其煙酰胺部分有關(guān)，該煙酰胺部分起著羥基自由基清除劑的作用[7]。

2 尼可地爾的臨床療效

2.1 尼可地爾對心絞痛的治療作用

尼可地爾潛在的心臟保護(hù)作用是多因素的，其中改善冠狀動脈微血管功能障礙可能是其中最重要的潛在機(jī)制。研究指出，直徑小于100 μm 的血管比其他血管對尼可地爾更敏感，這可能與尼可地爾在擴(kuò)張直徑小于100 μm 的血管時(shí)KATP 通道發(fā)揮了顯著作用有關(guān)。一項(xiàng)針對5126 例穩(wěn)定型心絞痛患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)[8]證明了尼可地爾可改善穩(wěn)定型心絞痛患者的長期臨床療效，其中關(guān)于血流動力學(xué)的研究結(jié)果也為尼可地爾的血管舒張作用提供了明確的證據(jù)。文獻(xiàn)報(bào)道，尼可地爾可通過減小心臟前負(fù)荷和后負(fù)荷實(shí)現(xiàn)心室的血流平衡，并通過降低冠狀動脈阻力改善冠狀動脈血流[9-10]。尼可地爾在冠狀動脈粥樣硬化患者中可擴(kuò)張冠狀動脈10% ～20%，這主要是因?yàn)槠湎跛猁}樣作用[11]。尼可地爾引起的冠狀動脈擴(kuò)張發(fā)生在正常血管段和病變血管段[12]，其對狹窄區(qū)域的影響可能大于硝酸鹽[13-14]。研究指出，尼可地爾對冠狀動脈微循環(huán)的影響比硝酸鹽更明顯，同時(shí)因其不直接影響心臟的傳導(dǎo)或收縮功能，因此可能更適合微血管性心絞痛患者，包括微血管痙攣患者[15-18]。

2.2 尼可地爾對急性心肌梗死（AMI）患者的治療作用

盡管PCI 可改善AMI 患者的預(yù)后，但治療后往往會引起心肌缺血再灌注損傷，而心肌缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激會導(dǎo)致AMI 后梗死面積增加并加重心臟重塑，從而可導(dǎo)致患者出現(xiàn)慢性心力衰竭和不良預(yù)后。缺血預(yù)處理（IPC）是一種適應(yīng)性現(xiàn)象，表現(xiàn)為在血管區(qū)域中應(yīng)用短暫性缺血技術(shù)，從而保護(hù)心臟免受持續(xù)性缺血的有害影響，延緩心肌細(xì)胞的死亡。有證據(jù)表明，在心肌缺血過程中NO 的生成增加，NO 已被發(fā)現(xiàn)是一種潛在的保護(hù)心肌損傷的候選藥物[19-20]。NO 及其供體在臨床上可用于減輕心臟缺血性損傷[21]。新的研究表明，NO 作為IPC 的觸發(fā)和介導(dǎo)物質(zhì)，可保護(hù)心肌細(xì)胞[22]。另外，KATP 通道的激活也有助于IPC 誘導(dǎo)的心臟保護(hù)作用。同時(shí)具備這兩種機(jī)制的藥物如尼可地爾，可模擬IPC 過程，在實(shí)際心肌缺血的過程中保護(hù)心肌細(xì)胞，減小心肌梗死面積，繼而可降低心肌梗死后心力衰竭以及惡性心律失常的發(fā)生率[23]。一項(xiàng)納入1600 多例患者的系統(tǒng)綜述中比較了接受PCI 的AMI 患者在心肌缺血再灌注發(fā)生前使用尼可地爾與未用尼可地爾（或使用安慰劑）進(jìn)行治療的效果，結(jié)果表明，尼可地爾可改善冠狀動脈回流，抑制再灌注性室性心律失常的發(fā)生，并進(jìn)一步改善了患者的左室功能[24]。

2.3 尼可地爾對PCI 中冠狀動脈無復(fù)流及慢血流（NR/SF）的影響

無復(fù)流現(xiàn)象（NRP）是指在冠狀動脈造影證明無冠狀動脈閉塞的情況下，此冠狀動脈段的心肌出現(xiàn)再灌注不足的一種情況[25]。研究報(bào)道，在接受一次PCI 的急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中，NRP 的發(fā)生率超過30%，可能導(dǎo)致不良的臨床結(jié)果，包括心律失常、心力衰竭、心源性猝死和其他主要心血管并發(fā)癥[26-27]。尼可地爾是一種KATP 開放劑，具有硝酸鹽樣特征，可擴(kuò)張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流、產(chǎn)生IPC 作用、抗心律失常及減輕心肌缺血再灌注損傷[28-29]，預(yù)防PCI 術(shù)中NRP 的出現(xiàn)。一項(xiàng)針對60 例急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者的研究指出，PCI 前應(yīng)用尼可地爾，可顯著降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)；在未使用尼可地爾治療的患者中，PCI 后其促炎細(xì)胞因子的表達(dá)明顯升高；在使用尼可地爾的患者中，PCI 后其促炎細(xì)胞因子的表達(dá)顯著降低。由此可見，PCI 前應(yīng)用尼可地爾可調(diào)節(jié)PCI 誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，這可能是尼可地爾預(yù)防心肌無復(fù)流（MNR）發(fā)生的重要機(jī)制[30]。

3 尼可地爾的不良反應(yīng)

與硝酸鹽類似，尼可地爾可引起頭痛，其發(fā)生率約為1/3。尼可地爾其他相對常見的副作用有：頭暈、面部潮紅、周身不適和胃腸不適。尼可地爾很少能引起胃腸道黏膜、皮膚黏膜或眼部潰瘍[31-32]，其藥物安全性和注意事項(xiàng)與硝酸鹽類似。尼可地爾在血壓受損的情況下是用藥禁忌證，血壓受損時(shí)應(yīng)用尼可地爾可能引起嚴(yán)重的低血壓，因此其不得與5 型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑一同使用。由于尼可地爾可能引起胃腸潰瘍，因此應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用尼可地爾，建議給予患者尤其是老年患者最低有效劑量，以避免出現(xiàn)潛在的副作用。尼可地爾在妊娠期、哺乳期用藥的安全性及對女性生育能力的影響尚未在人類身上進(jìn)行過研究，因此在這種情況下應(yīng)避免使用此藥。

4 小結(jié)

綜上所述，冠心病的發(fā)病率高、危險(xiǎn)性高、治療難度大，已成為嚴(yán)重影響人們健康和生命質(zhì)量的一種疾病。尼可地爾是近年來新研制出的一種治療冠心病的藥物，廣泛應(yīng)用于各類冠心病的臨床治療中。此藥能擴(kuò)張冠狀動脈微血管，減輕心肌損傷，增加冠狀動脈的血液供應(yīng)，緩解心絞痛癥狀，進(jìn)而可改善冠心病患者的心功能。臨床上在使用尼可地爾時(shí)應(yīng)注意其用法及用量，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者用藥的安全性。