棕色脂肪有望解決肥胖癥和諸多相關疾病

編譯 姚人杰

科研人員在探索如何將大量的白色脂肪轉化為稀少的棕色脂肪，希望能利用棕色脂肪的保護作用

肥胖癥是美國公眾遭受的一場災禍，造成許多病癥。“燃燒”脂肪已經成為數百萬美國人的執念。

但并非所有的脂肪都生而平等。根據一些研究者的說法，激活一種特定的脂肪，能降低高血壓、2型糖尿病、膽固醇過高的相關危害。盡管科研人員長期以來已經知道這種所謂的“棕色脂肪”產生熱量，但近期的發現——到目前為止主要是在小鼠上的發現——已經讓人對它在改善身體和身心健康方面的潛在作用有了更高的評價。“在小鼠身上，在遺傳模型和介入模型中，棕色脂肪的激活能保護小鼠免受肥胖癥侵害，棕色脂肪的消融能促進解決肥胖癥。”在洛克菲勒大學研究新陳代謝和肥胖癥的保羅·科恩（Paul Cohen）說道。

白色脂肪組織集中在我們的腹部和皮下，儲存多余的卡路里能量，我們在日常活動中并不消耗這些能量。結果就是產生許多超重、肥胖的人士——根據美國疾病控制與預防中心的統計，42%的美國成年人屬于此列。棕色脂肪主要位于頸部、腎臟、鎖骨和脊椎附近，棕色脂肪里的線粒體分解血糖和脂肪分子，產生熱量，調節體溫。我們在白色脂肪貯存中也有“米色”脂肪細胞，它在寒冷情形下也能像棕色脂肪一樣表現。家庭中央暖氣的出現，或者僅僅穿上一件運動衫的行為，否決了棕色脂肪的天然活性。

科恩說，研究者最初認為激活棕色脂肪首先會有助于人們減輕體重，就像它在小鼠上的作用。然而，近期有些研究者已經逐漸相信，即便體重沒有發生變化，棕色脂肪也有助于改善代謝健康。

但懷疑論者指出，棕色脂肪的益處依然未得到證實，迄今為止在人類身上所做的研究工作主要是關聯性的，而非因果性的。沒有大規模前瞻性臨床試驗追蹤激活棕色脂肪的長期作用，只有較小規模的試驗探究激活棕色脂肪在短期內的作用。“我看到在摘要或討論中的關于棕色脂肪的巨大治療潛能的說法。”丹尼爾·德魯克（Daniel Drucker）說道，他是多倫多西乃山醫院的一名內分泌學家和醫學教授。他補充說，迄今為止，這些主張從未得到證實。

那些接受了棕色脂肪的小鼠沒有出現冠狀動脈疾病的一個常見警告性征兆：心臟左心室質量增加。

激活脂肪

對于棕色脂肪的潛能充滿熱情的研究者研究人類處在比平常更冷的環境中時，會發生什么事；他們探索如何把大量的白色脂肪轉化為稀少的棕色脂肪，渴望利用棕色脂肪的保護作用。方式也許不同，但所有方式都是希望利用棕色脂肪來改善人類健康。“在過去十年里，這個研究領域已經面目一新。顯然，棕色脂肪參與的事遠遠不止產生熱量。”位于波士頓的達娜·法伯癌癥中心的細胞生物學家梶村真吾（Shingo Kajimura）說道。

梶村真吾領導了2019年的一項針對33個健康年輕男子（平均年齡為23歲）的研究，以PET/CT掃描測量所知，這些男子擁有各自不同的棕色脂肪活動量。研究者首先測量正常室溫條件下的棕色脂肪活動量。基于這些測量結果，他們把受試者中的17人分類為高棕色脂肪活動者，其余的16人為低棕色脂肪活動者。接下來，研究者讓33名受試者都暴露在更冷的氣溫下（19℃），持續兩小時，從而進一步激活他們的棕色脂肪。

之后的血清檢驗顯示，有著更高棕色脂肪活動水平的人的血液中的支鏈氨基酸（BCAA）量有所下降；BCAA與肥胖癥和2型糖尿病的更高發生率有關。棕色脂肪的活動越多，也就能在BCAA在身體里循環和引起危害之前，分解越多的BCAA。

在實驗的另一部分中，研究者通過遺傳工程方式讓小鼠擁有缺損的棕色脂肪，再將這些小鼠與擁有正常棕色脂肪的小鼠進行比較。和人類的情況一樣，擁有更高棕色脂肪活動的小鼠降低了身體里循環的BCAA量。根據梶村真吾的說法，結果表明棕色脂肪能夠用來保護代謝健康。

關鍵的轉化

因為我們擁有的棕色脂肪相比于白色脂肪組織來說很稀少，其他研究者就在嘗試采用CRISPR基因編輯技術之類的手段，將白色脂肪轉變為棕色脂肪。“想法真的很簡單。”哈佛大學加斯林糖尿病中心的細胞與分子生物學家曾玉華（Yu-Hua Tseng）說。將白色脂肪轉化為棕色脂肪，提供了一個治療肥胖癥和相關疾病的“十分激動人心的機會”。

2020年，曾玉華和同事們采用CRISPR技術給含有白色脂肪的細胞培養加入一個表達棕色脂肪的基因UCP1。經過基因編輯的復合物在細胞培養中發展出棕色脂肪的特性，UCP1的mRNA增加6 000倍，UCP1蛋白質增加20倍，線粒體活動得到提升，這些都顯示，這些細胞現在有更好的燃燒能量的條件。

在移植到小鼠體內后，這些細胞保持了類似棕色脂肪的狀態。曾玉華和同事們給這些小鼠喂高脂肪飼料，再將它們的體重增加值與其他被注入未被改變的白色脂肪細胞的小鼠的體重增加值相比較。擁有類棕色脂肪細胞的小鼠增加的體重明顯更少，在移植過去4周時，平均增加3%的體重；而被注入白色脂肪細胞的小鼠平均增加8%的體重。

除了能明顯地對抗肥胖癥，我們還能想象棕色脂肪的特定用途——譬如說，以注射液的形式保護心臟病發作受害者，使他們免受常見的副作用（其中包括出現2型糖尿病和心功能不全）。2021年的一項研究發現，被喂高脂肪飼料并誘發心臟病發作的小鼠，假如在心臟病發作后不久就接受預防性的棕色脂肪注入，會有更強的處理葡萄糖和積極運動的能力。此外，和對照組的小鼠相比較，那些接受了棕色脂肪的小鼠沒有出現冠狀動脈疾病的一個常見警告性征兆：心臟左心室質量增加。

根據研究的第一作者、俄亥俄州立大學韋克斯納醫學中心生理學家及細胞生物學家克莉絲汀·斯坦福（Kristin Stanford）的說法，數據支持棕色脂肪的益處。“現在我們只需要構思如何轉化脂肪，從而提高棕色脂肪的有益作用。”她說道。

人類的潛力

盡管大多數研究都是在小鼠身上進行的，但有些細微跡象表明，棕色脂肪的相關方法在人類身上也能奏效。科恩和同事們在去年發表的研究中，報告了較高的棕色脂肪活動和較低的患病（諸如高血壓和冠狀動脈疾病）風險之間的關聯，尤其在肥胖人群中呈現有益作用。

迅速并直接地測量棕色脂肪活動在目前還不可能做到。科恩等研究者使用標準方法：他和團隊將一個棕色脂肪活動的代理測量值（棕色脂肪內葡萄糖攝取量）與患者電子健康檔案中記錄的其他健康指標（譬如2型糖尿病、高膽固醇、腦血管疾病的跡象）相互關聯。科恩和同事們分析了在紐約市紀念斯隆-凱特琳癌癥中心收集到的超過10萬份PET和CT掃描圖像。研究這些掃描圖像是為了查明在這些病人中，癌癥是否已經擴散，擴散到了哪里。這些掃描圖像測量身體各處的葡萄糖活動，以便找出癌細胞（癌細胞比其他細胞消耗更多葡萄糖）。研究者然后用CT掃描來孤立出身體棕色脂肪區域（一般來說，是在脖子周圍）內的葡萄糖活動。

有10%的患者顯示出激活的棕色脂肪，這些患者比其他患者有著顯著更低的患上高膽固醇、2型糖尿病、冠狀動脈疾病或腦血管疾病的概率。棕色脂肪被激活的、身體質量指數（BMI）超過30的患者和那些BMI較低，同樣也有被激活棕色脂肪的患者相比，前者更加不太可能患上上述疾病。對于科恩來說，這個結論的潛在含意是盡管任何體重的任何人都能從激活棕色脂肪中獲益，但體重更重的人能體驗到代謝健康上的最大獲益。

假如這些方面能安全地轉化到人類身上，那么潛在益處是顯而易見的。但研究者在小鼠身上使用的技法——譬如強迫喂食小鼠高脂肪飼料——顯然無法在人類身上實施。那也許并非唯一的障礙。德魯克說：“在棕色脂肪的生理重要性上，在用藥物安全地激活棕色脂肪方面，小動物的棕色脂肪的生物學原理與人類的棕色脂肪的生物學原理極為不同。”

一個使用藥物來利用棕色脂肪益處的嘗試提供了重要的警告，并引起潛在的安全憂慮。2020年，美國國立衛生研究院的研究者報告說，在一次超說明書用藥中，藥物米拉貝隆（貝坦利）能提高棕色脂肪活動。這種藥物原本是用來幫助尿頻患者增大膀胱容量。它與膀胱細胞結合之后，迫使膀胱肌肉放松和擴張。米拉貝隆也能與一種刺激棕色脂肪、被稱為β3-AR受體的蛋白質相結合。

研究者招募了14個不同種族的女性，讓她們每天服用100毫克的米拉貝隆——是FDA批準的膀胱控制用藥劑量的兩倍——持續四周。這些女性顯示出更強的棕色脂肪活動和更好的血糖控制。但她們的血壓顯著上升，連續四周保持高位，這是米拉貝隆類藥物的一個已知風險。德魯克指出，即便一種完全安全的、用于激活棕色脂肪的藥物上市，它也得要與2型糖尿病的其他有效療法相互競爭。

謹慎的警示

除了從小鼠到人類的轉化挑戰和用藥安全方面的關切，測量棕色脂肪活動的行為依然不夠精確。迄今為止的研究一直依賴棕色脂肪組織中的葡萄糖攝取的PET/CT圖像，而這是一種代理測量值。但正如梶村真吾的2019年研究表明的，棕色脂肪也使用其他燃料，譬如BCAA。這也是擁有強健棕色脂肪活動的人的血流中遺留的這類氨基酸較少的原因。這意味著，假如某人的PET掃描圖像顯示沒有葡萄糖攝取，正式解讀指出沒有棕色脂肪活動，而這也許是錯誤的，實際上他們的棕色脂肪在使用其他種類的燃料。

更為準確的醫學成像檢驗會讓檢驗對象暴露在輻射下。在一個完美世界里，簡單的血液檢驗就能準確地顯示某人的棕色脂肪活動。沿著這些研究方向的早期臨床前工作表明，血清RNA水平基于棕色脂肪活動而波動。但目前還不存在廣泛采用的棕色脂肪生物標記。2021年由科恩和梶村真吾合寫的一篇評論指出，不管怎樣，關于遺傳變異或某人的譜系如何影響他們的棕色脂肪活動的信息到目前為止都很有限。

這些挑戰繼續為德魯克的懷疑態度添柴加薪。但德魯克承認，這些障礙并非無法克服。“科學家得要準備好與數據取得一致，”德魯克說，“到時我會頭一個站到房頂上，或者到推特網站上說一句 ，哇噢，看看我們已經走了多遠。”

資料來源 PNAS