經(jīng)顱直流電刺激治療腦卒中后失語癥臨床療效Meta分析

崔 瑩，黎 波，田 光

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300380；

2 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300380；

3 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300380

失語癥作為腦卒中后常見的后遺癥之一，是由于大腦半球及語言中樞損傷導(dǎo)致的一種言語功能障礙［1］，表現(xiàn)為“聽、說、讀、寫”能力低下或喪失，約有21%～38%腦卒中患者伴有不同程度的失語［2］，嚴(yán)重影響患者的日常生活。

經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一種無創(chuàng)且有效的腦刺激技術(shù)，主要通過置于顱骨的2個(gè)電極向顱內(nèi)傳遞微弱的電流，從而改變皮質(zhì)的興奮性［3］。其中陽極tDCS增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性，陰極tDCS抑制神經(jīng)元興奮性，tDCS可以通過調(diào)節(jié)受損和非受損半球神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的興奮性來改善腦卒中后失語癥［4］。研究表明，早期進(jìn)行康復(fù)干預(yù)可較大程度地改善腦卒中患者功能［5］，由于tDCS具有安全性高、成本低、易操作等優(yōu)點(diǎn)［6］，其已成為腦卒中后康復(fù)的常用治療手段之一，但目前尚無循證依據(jù)可以證實(shí)tDCS對(duì)腦卒中后失語癥患者語言功能的改善作用。本研究采用Meta分析方法評(píng)價(jià)tDCS治療腦卒中后失語癥的療效，以期為臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）等中文數(shù)據(jù)庫以及PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫中有關(guān)tDCS治療腦卒中后失語癥的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）。檢索策略采用檢索詞和自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括“腦卒中”“中風(fēng)”“腦梗死”“腦出血”“失語癥”“語言障礙”“經(jīng)顱直流電刺激”“非侵入性腦刺激技術(shù)”；英文檢索詞包括“cerebrovascular accident”“stroke”“apoplexy”“aphasia”“dysphasia”“alogia*”“l(fā)oga*”“anepia”“transcranial direct current stimulation”“transcranial electrical stimulation”“tDCS”。檢索時(shí)間為建庫至2021年8月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ① 研究對(duì)象：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的腦卒中后失語癥患者；② 研究類型：RCTs，文種限中文、英文；③ 干預(yù)措施：試驗(yàn)組為tDCS［陽極tDCS（anode tDCS，A-tDCS）和陰極tDCS（cathode tDCS，C-tDCS）］聯(lián)合語言訓(xùn)練，對(duì)照組為語言訓(xùn)練或tDCS假刺激（sham tDCS，S-tDCS）聯(lián)合語言訓(xùn)練；④ 主要結(jié)局指標(biāo)：臨床療效、失語癥狀評(píng)分，包括西方失語癥成套測驗(yàn)（western aphasia battery，WAB）、圖片命名能力、日常生活交流能力（communication abilities of daily living，CADL）等評(píng)分。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ① 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整，無法納入分析或無法獲取全文的文獻(xiàn)；② 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③ 分組設(shè)計(jì)不合理或有明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2名研究員根據(jù)上述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，如有分歧則先由雙方商討解決，若無法達(dá)成一致則咨詢第三方以協(xié)助判斷。在Excel 2019建立信息提取表，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、失語類型（腦梗死部位）、干預(yù)措施、隨機(jī)分配方法、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括以下6個(gè)方面：隨機(jī)分配、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 15軟件對(duì)臨床療效進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，將痊愈、顯效、有效、無效分別賦值為4、3、2、1，擬合有序logistic回歸模型，獲得每項(xiàng)研究效應(yīng)量，并計(jì)算合并效應(yīng)量，以比值比（odds ratio，OR）作為評(píng)價(jià)效應(yīng)量，并計(jì)算95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用RevMan 5.4軟件對(duì)連續(xù)型數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以均數(shù)差（mean difference，MD）作為統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算點(diǎn)位估計(jì)值及95%CI。通過P值和I2值綜合判斷是否存在異質(zhì)性，當(dāng)P≥0.1，I2≤50%時(shí)，則認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.1，I2＞50%時(shí)，則認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)一般情況

共檢索到文獻(xiàn)747篇，均為中、英文文獻(xiàn)，經(jīng)排除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀全文和摘要剔除文獻(xiàn)后，最后納入16項(xiàng)RCTs，共843例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 General characteristics of included studies

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入16項(xiàng)研究。其中7項(xiàng)研究［7，9-10，14-15，17，20］采用隨機(jī)數(shù)字表法；2項(xiàng)研究［12-13］采用分層隨機(jī)化；1項(xiàng)研究［19］采用區(qū)組隨機(jī)化法；3項(xiàng)研究［8，16，18］采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)化法；3項(xiàng)研究［11，21-22］采用信封隨機(jī)化法。7項(xiàng)研究［12-13，16，18-19，21-22］提及了盲法，其中1項(xiàng)研究［22］為單盲。3項(xiàng)研究［12，16-17］報(bào)道了病例脫落情況，共5例。納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2。

圖2 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Figure 2 Literature quality evaluation of included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1臨床療效 5項(xiàng)研究［7-10，20］報(bào)道了腦卒中后失語癥患者的療效情況。其中1項(xiàng)研究［20］因干預(yù)措施不同，未納入分析，故納入4項(xiàng)研究［7-10］。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)P＝0.931，I2＝0.0%，異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組臨床療效高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝3.46，95%CI（2.30，5.21），P＜0.001］。見圖3。

圖3 2組臨床療效比較Figure 3 Comparison of clinical efficacy between two groups

2.4.2WAB評(píng)分 共9項(xiàng)研究［9，11，14-17，20-22］報(bào)道2組治療前后WAB評(píng)分。其中3項(xiàng)研究因評(píng)價(jià)內(nèi)容［9］、干預(yù)措施［11］、數(shù)據(jù)分析方式［22］不同而未被納入，最終納入6項(xiàng)研究［14-17，20-21］進(jìn)行Meta分析。

2.4.2.1WAB-失語商評(píng)分 共6項(xiàng)研究［14-17，20-21］報(bào)道了2組治療前后WAB-失語商（WAB-aphasia quotient，WAB-AQ）評(píng)分的變化。各研究間存在異質(zhì)性（P＝0.06，I2＝52%），采用逐一剔除文獻(xiàn)法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)1項(xiàng)研究［16］具有高度敏感性，將其剔除后對(duì)剩余RCTs進(jìn)行異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)各研究間異質(zhì)性較小（P＝0.22，I2＝31%），分析其異質(zhì)性來源，可能是1項(xiàng)研究［16］納入的患者病程較長，病情較重，評(píng)分較低，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組WAB-AQ評(píng)分高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝14.06，95%CI（11.82，16.29），Z＝12.32，P＜0.000 01］。見圖4。

圖 4 2組WAB-AQ評(píng)分比較Figure 4 Comparison WAB-AQ score between two groups

2.4.2.2WAB-自發(fā)語言評(píng)分 共3項(xiàng)研究［14-15，20］報(bào)道了2組治療前后WAB-自發(fā)語言評(píng)分的變化。各研究間異質(zhì)性較小（P＝0.66，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組WAB-自發(fā)語言評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝2.13，95%CI（1.32，2.94），Z＝5.17，P＜0.000 01］。見圖5。

圖 5 2組WAB-自發(fā)語言評(píng)分比較Figure 5 Comparison of WAB-spontaneous language score between two groups

2.4.2.3WAB-聽理解評(píng)分 共4項(xiàng)研究［14-15，20-21］報(bào)道了2組治療前后WAB-聽理解評(píng)分的變化。各研究間異質(zhì)性較小（P＝0.58，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組WAB-聽理解評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝0.50，95%CI（0.05，0.95），Z＝2.20，P＝0.03 ］。見圖6。

圖 6 2組WAB-聽理解評(píng)分比較Figure 6 Comparison of WAB-listening and comprehension score between two groups

2.4.2.4WAB-復(fù)述 共4項(xiàng)研究［14-15，20-21］報(bào)道了2組治療前后WAB-復(fù)述能力的變化。各研究間異質(zhì)性較小（P＝0.90，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組WAB-復(fù)述評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝2.58，95%CI（2.18，2.98），Z＝12.54，P＜0.000 01］。見圖7。

圖 7 2組WAB-復(fù)述評(píng)分比較Figure 7 Comparison of WAB-retelling score between two groups

2.4.2.5WAB-命名評(píng)分 共4項(xiàng)研究［14-15，20-21］報(bào)道了2組治療前后WAB-命名能力的變化。各研究間異質(zhì)性較小（P＝0.85，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組WAB-命名評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝2.07，95%CI（1.63，2.50），Z＝9.28，P＜0.000 01］。見圖8。

圖 8 2組WAB-命名評(píng)分比較Figure 8 Comparison of WAB-naming score between two groups

2.4.3圖片命名能力 共6項(xiàng)研究［9，12-14，17，19］報(bào)道了2組治療前后圖片命名能力的變化。其中4篇研究因評(píng)價(jià)內(nèi)容不同［12-13，19］、干預(yù)措施不同［9］未納入分析；其余2項(xiàng)研究［14，17］異質(zhì)性小（P＝0.76，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組圖片命名測試評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝23.17，95%CI（10.11，36.23），Z＝3.48，P＝0.000 5］。見圖9。

圖9 2組圖片命名能力評(píng)分比較Figure 9 Comparison of picture naming score between two groups

2.4.4CADL評(píng)分 共2項(xiàng)研究［7，9］報(bào)道了2組治療前后CADL評(píng)分的變化。各研究間存在異質(zhì)性（P＝0.03，I2＝80%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組CADL評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝15.08，95%CI（10.88，19.27），Z＝7.05，P＜0.000 01］。見圖10。

圖10 2組CADL評(píng)分比較Figure 10 Comparison of CADL score between two groups

2.4.5非線性腦電圖近似熵 共1項(xiàng)研究［18］報(bào)道了A-tDCS刺激不同部位時(shí)腦卒中后失語癥患者腦電圖的改變情況。腦電圖近似熵結(jié)果顯示，A-tDCS刺激M1區(qū)、Broca區(qū)均能激活受刺激部位，A-tDCSM1組還表現(xiàn)出背側(cè)前額葉皮層和左半球Broca區(qū)域的高激活，且A-tDCS-M1組的語言表現(xiàn)變化改善明顯優(yōu)于A-tDCS-Broca組和S-tDCS組（P＜0.05）。

2.5 不良反應(yīng)情況

8項(xiàng)研究［11-12，16-17，19-22］報(bào)道了不良反應(yīng)情況。其中4項(xiàng)研究［12，19，21-22］患者未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，1項(xiàng)研究［16］報(bào)道2組不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3項(xiàng)研究［11，17，20］報(bào)道試驗(yàn)組發(fā)生刺痛感13例、麻木感8例、頭痛3例、皮膚潮紅1例，未經(jīng)特殊處理可自行緩解。

3 討 論

腦卒中后失語癥與腦卒中患者優(yōu)勢半球額顳葉語言區(qū)受損，表達(dá)、聽力、閱讀及書寫等言語功能障礙有關(guān)。腦卒中患者大腦易化系統(tǒng)失衡，半球間平衡被打破，以右利手患者為例，左側(cè)損傷半球語言區(qū)興奮性減弱，左半球?qū)τ野肭蛘Z言鏡像區(qū)抑制性減弱，右半球興奮性增加，反過來又抑制左半球語言功能的恢復(fù)［23］。針對(duì)以上發(fā)病機(jī)制，tDCS通過改變損傷區(qū)域的電生理狀態(tài)能顯著改善腦梗死后失語癥患者的語言功能。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床療效、CADL評(píng)分和圖片命名、自發(fā)語言、聽理解、復(fù)述、命名評(píng)分均明顯高于對(duì)照組。這提示tDCS可明顯改善腦卒中后失語癥患者日常生活交流能力、圖片命名能力以及自發(fā)語言、聽理解、復(fù)述、命名等語言方面能力，臨床療效較高。這與徐丹等［24］系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究結(jié)果顯示：陽極tDCS對(duì)腦梗死后失語癥患者的語言恢復(fù)具有顯著療效的結(jié)果一致。這可能與以下原因有關(guān)：① tDCS通過微弱電流作用于大腦皮質(zhì)可調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性，陽極刺激神經(jīng)細(xì)胞的胞體或樹突，使靜息電位閾值降低，神經(jīng)元放電增加，發(fā)生去極化，損傷區(qū)域神經(jīng)元興奮性增加，促進(jìn)損傷周邊區(qū)域神經(jīng)再募集，廣泛激活優(yōu)勢側(cè)額顳葉語言功能區(qū)［25］，從而改善腦卒中患者失語癥狀，促進(jìn)語言恢復(fù)。② tDCS與神經(jīng)可塑性有關(guān)，tDCS可促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的分泌，BDNF可促進(jìn)新的突觸的生長，促進(jìn)失聯(lián)神經(jīng)元之間關(guān)系的重建或替代，促進(jìn)失語癥恢復(fù)［26］。③ tDCS還可誘導(dǎo)各種皮質(zhì)和皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)的功能連接。tDCS刺激初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)M1區(qū)，可使雙側(cè)額顳葉和頂葉皮質(zhì)、小腦和皮質(zhì)下區(qū)域的功能連接性增強(qiáng)［27］，增強(qiáng)語言網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的功能連接，促進(jìn)失語癥恢復(fù)。

tDCS作為一種無創(chuàng)、微電流新型治療技術(shù)，其安全性是臨床應(yīng)用的重要因素之一。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用tDCS治療腦卒中后失語癥患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，證實(shí)tDCS安全性良好。這與NITSCHE等［28］研究發(fā)現(xiàn)1～2 mA微弱電流tDCS安全性較高的結(jié)果一致。tDCS可實(shí)時(shí)檢測阻抗，當(dāng)超過設(shè)定閾值時(shí)自動(dòng)斷電，可避免電流過大造成傷害，以保證其安全性。但本研究仍存在一定的局限性，如納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，部分研究質(zhì)量不高；多數(shù)研究未提及分配隱藏及盲法；納入研究刺激參數(shù)及刺激部位不完全相同。

4 結(jié) 論

tDCS能有效促進(jìn)卒中后失語癥患者日常生活交流能力、圖片命名能力及自發(fā)語言、聽理解、復(fù)述、命名等言語方面能力的恢復(fù)，臨床療效較高，且安全性良好。下一步研究我們?nèi)孕枰_展高質(zhì)量、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，探討不同腦卒中病變/損傷部位和失語類型的刺激參數(shù)、刺激部位，提高臨床研究質(zhì)量，為tDCS臨床應(yīng)用提供更為可靠的證據(jù)。