阿托西班對著床失敗患者凍融胚胎移植妊娠結(jié)局的影響

李 潔 楊麗娟 李 琳 胥杜娟 蔣婉雪

南昌市生殖醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，江西南昌 330001

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球被不孕癥問題困擾的育齡夫婦占8%～12%[1]，體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）技術(shù)的產(chǎn)生為廣大不孕癥患者帶來了福音，但依然有30%～40%的患者會(huì)出現(xiàn)胚胎種植失敗的情況。如何不斷提高IVF-ET 技術(shù)的成功率是每個(gè)生殖中心都在積極探索的難題。胚胎移植（embryo transfer，ET）技術(shù)是IVF 助孕過程中的關(guān)鍵步驟，有研究表明[2]在胚胎移植過程會(huì)出現(xiàn)子宮收縮，過度的子宮收縮會(huì)將胚胎排出宮腔，并且子宮收縮的頻率與著床率和臨床妊娠率呈負(fù)相關(guān)。阿托西班在1981 年第一次作為宮縮抑制劑被描述[3]，是縮宮素受體拮抗劑的代表藥物，也是唯一被歐洲醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)用于治療早產(chǎn)的宮縮抑制劑[4]，目前被廣泛應(yīng)用于早產(chǎn)的保胎治療。有研究表明[5]，阿托西班可通過阻斷縮宮素和加壓素V1A 受體，降低子宮收縮的頻率和幅度，從而改善胚胎種植率和臨床妊娠率。本研究旨在分析阿托西班對著床失敗患者凍融胚胎移植（frozen embryo transfer，F(xiàn)ET）周期妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021 年1 月至2022 年3 月在南昌市生殖醫(yī)院行凍融胚胎移植共408 個(gè)周期患者的一般資料和輔助生殖助孕結(jié)局，根據(jù)移植前是否注射阿托西班分為阿托西班組（208 例）和非阿托西班組（200 例），再根據(jù)移植失敗次數(shù)進(jìn)行亞組分析。阿托西班組中，年齡20～45 歲，平均（31.48±5.43）歲；原發(fā)不孕率為38.46%（80/208）；不孕年限1～20 年，平均（3.56±2.77）年；體重指數(shù)（body mass index，BMI）15.24～32.27 kg/m2，平均（21.79±2.87）kg/m2。非阿托西班組中，年齡19～45歲，平均（31.40±5.09）歲；原發(fā)不孕率為37.00%（74/200）；不孕年限1～20 年，平均（4.19±3.30）年；BMI 20.55～21.64 kg/m2，平均（21.38±3.00）kg/m2。兩組患者的年齡、原發(fā)不孕率、不孕年限及BMI 等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合我國行體外受精-胚胎移植技術(shù)的適應(yīng)證；②年齡≤45歲，在南昌市生殖醫(yī)院擬行凍融胚胎移植；③解凍后至少有一枚優(yōu)質(zhì)胚胎；④所有患者的移植過程均由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生操作。排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮形態(tài)異常如粘連或畸形；②存在輸卵管積水尚未處理；③存在明顯會(huì)影響成功率的內(nèi)分泌異常且未處理；④有明確的自身免疫性疾?。虎輰m腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜炎尚未處理；⑥內(nèi)膜在轉(zhuǎn)化日＜7 mm 的患者。本研究經(jīng)過南昌市生殖醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[2021 年第（010）號]。

1.2 輔助生殖技術(shù)

1.2.1 解凍移植方案

1.2.1.1 激素替代周期 在月經(jīng)第2～3 天給予患者戊酸雌二醇（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130009，生產(chǎn)批號：583A）口服，每日2 次，每次3 mg，使用12 d后返院，若內(nèi)膜≥7 mm，血雌二醇＞150 pg/ml，血孕酮＜1.3 ng/ml，則給予黃體酮注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020828，生產(chǎn)批號：200801）肌肉注射轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，每日2 次，每次40 mg，內(nèi)膜轉(zhuǎn)化后第4 天移植1～2 枚卵裂胚或第6 天移植1～2 枚囊胚。

1.2.1.2 自然周期/促排卵周期 門診監(jiān)測卵泡發(fā)育，排卵后開始口服地屈孕酮片[康德樂（上海）醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130110，生產(chǎn)批號：362939]，每日2 次，每次20 mg，排卵后第4 天移植1～2 枚卵裂胚或第6 天移植1～2 枚囊胚。

1.2.2 移植后黃體支持方案 激素替代周期胚胎移植后采用黃體酮注射液肌肉注射，每日2 次，每次40 mg及口服地屈孕酮片，每日2 次，每次20 mg。自然周期/促排卵周期胚胎移植后繼續(xù)口服地屈孕酮片，每日2 次，每次20 mg。

1.2.3 阿托西班組 在胚胎移植前30 min 緩慢（＞1 min）靜推1 ml 生理鹽水+阿托西班6.75 mg（0.9 ml）（成都圣諾生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173253，生產(chǎn)批號：191002）。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①兩組患者的一般資料包括年齡、原發(fā)不孕率、不孕年限及BMI，兩組患者及亞組輔助生殖助孕情況指標(biāo)包括子宮內(nèi)膜厚度、A 型子宮內(nèi)膜比率、移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率和異位妊娠率。②妊娠結(jié)局判定：胚胎移植后28～35 d 行超聲檢查見孕囊者為臨床妊娠。臨床妊娠率=臨床妊娠的周期數(shù)/移植的周期數(shù)×100%，自然流產(chǎn)率=自然流產(chǎn)的周期數(shù)/臨床妊娠的周期數(shù)×100%，異位妊娠率=異位妊娠的周期數(shù)/臨床妊娠的周期數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的改用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Wilcoxon 符號秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者輔助生殖助孕情況的比較

對兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度、A 型子宮內(nèi)膜比率、移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率及異位妊娠率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者輔助生殖助孕情況的比較[M（P25，P75）]

2.2 亞組中ET＜1 次輔助生殖助孕結(jié)果分析

兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度、A 型子宮內(nèi)膜比率、移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率及異位妊娠率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 亞組中ET＜1 次輔助生殖助孕結(jié)果分析[M（P25，P75）]

2.3 亞組中ET≥1 次輔助生殖助孕結(jié)果分析

阿托西班組的臨床妊娠率高于非阿托西班組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度、A 型子宮內(nèi)膜比率、移植胚胎數(shù)、自然流產(chǎn)率及異位妊娠率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 亞組中ET≥1 次輔助生殖助孕結(jié)果分析[M（P25，P75）]

3 討論

隨著輔助生殖技術(shù)的不斷完善和成熟，該項(xiàng)技術(shù)的成功率越來越高，但依然有一部分患者會(huì)出現(xiàn)胚胎種植失敗的情況。胚胎種植失敗可歸因于胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性及二者之間的同步性。隨著實(shí)驗(yàn)室胚胎培養(yǎng)技術(shù)的不斷提升，如何改善子宮內(nèi)膜容受性成為提高輔助生殖技術(shù)妊娠率的突破方向[6]。子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波是評估子宮內(nèi)膜容受性的一項(xiàng)重要指標(biāo)，與精卵運(yùn)輸、胚胎植入密切相關(guān)[7]。研究表明[8-9]，超生理劑量的雌激素水平會(huì)誘發(fā)子宮肌層縮宮素受體的表達(dá)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)頻率增加。而胚胎移植過程中人為的操作刺激亦可使子宮局部產(chǎn)生縮宮素及釋放前列腺素F2α，增加子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)頻率，導(dǎo)致移植的胚胎被機(jī)體排出宮腔，引起胚胎種植失敗[10-11]。因此，如何抑制子宮過度收縮以保證理想的子宮內(nèi)膜容受性和穩(wěn)定的子宮環(huán)境對胚胎成功著床至關(guān)重要[12]。

目前臨床上的宮縮抑制劑包括孕激素類制劑、前列腺素合成酶抑制劑、鈣通道阻滯劑、硫酸鎂、縮宮素受體拮抗劑等[13]。其中阿托西班為加壓素V1A 和縮宮素的聯(lián)合受體，特異性靶器官主要為子宮，不會(huì)作用于其他系統(tǒng)，相比其他宮縮抑制劑，是相對安全可靠且對胚胎無毒副作用的藥物[14-15]。研究表明阿托西班可競爭性抑制位于子宮平滑肌細(xì)胞膜、胎膜和蛻膜上的縮宮素受體，阻止肌漿網(wǎng)釋放鈣離子，使鈣離子內(nèi)流受到抑制，同時(shí)抑制由縮宮素誘導(dǎo)產(chǎn)生的前列腺素F2α，降低子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)頻率[16]。理論上阿托西班能夠通過抑制宮縮改善子宮內(nèi)膜容受性提升輔助生殖妊娠率，但臨床療效仍存在爭議。有研究表明，阿托西班作為宮縮抑制藥在抑制子宮收縮和提升著床率上具有效果且安全性最高[17]。Busnelli等[18]研究表明使用阿托西班可降低子宮收縮幅度和頻率，提高不孕患者胚胎植入率和成功妊娠率。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究[19]表明：胚胎移植前靜滴阿托西班并不能改善患者胚胎種植率和成功妊娠率，但對于高齡女性可能有益處。Wu等[20]研究則發(fā)現(xiàn)阿托西班不能改善1～2 個(gè)ET 周期女性的妊娠結(jié)局，而超過2 個(gè)ET 周期女性的臨床妊娠率則增加。Yuan等[21]的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)表明阿托西班可改善移植困難患者FET 周期的胚胎著床率和臨床妊娠率。吳仕元等[22]研究則表明對于FET 內(nèi)膜蠕動(dòng)波異常的患者，利托君聯(lián)合阿托西班、單用阿托西班、單用利托君均可改善其胚胎種植率及臨床妊娠率，其中聯(lián)合用藥的臨床療效更顯著。

研究表明[23]，隨著ET 次數(shù)的增加，子宮內(nèi)膜上皮的自分泌/旁分泌/催產(chǎn)素/催產(chǎn)素受體系統(tǒng)會(huì)過度激活，引起血清催產(chǎn)素、前列腺素F2α 水平及子宮收縮頻率均逐漸增加，影響胚胎種植。本研究結(jié)果顯示當(dāng)ET≥1 次，靜推阿托西班可提高FET 周期的臨床妊娠率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不影響自然流產(chǎn)率和異位妊娠率，而當(dāng)ET＜1 次，兩組患者的臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率及異位妊娠率相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與吳小濤等[24]的研究結(jié)果一致，表明對有移植失敗史的患者，其宮縮頻率增加，可通過阿托西班抑制宮縮改善妊娠結(jié)局，而對無移植失敗史的患者，其宮腔環(huán)境相對比較穩(wěn)定，并不能通過抑制宮縮改善妊娠結(jié)局。本研究結(jié)果與部分研究結(jié)果不一致，如孫亞婷等[25]的結(jié)果顯示使用阿托西班并不能改善有移植失敗史患者的單囊胚解凍移植妊娠結(jié)局。這可能與樣本量、藥物使用劑量及方法、胚胎移植類型、患者的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)不同等有關(guān)。

綜上所述，本研究認(rèn)為既往有胚胎移植失敗史的婦女再次行FET 時(shí)靜推阿托西班可改善妊娠結(jié)局，但依然需要通過擴(kuò)大樣本量來對該結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證，同時(shí)可通過前瞻性的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來研究阿托西班改善著床失敗患者妊娠結(jié)局的機(jī)制，對最佳的用藥劑量及用藥方式進(jìn)行探索，給臨床醫(yī)生提供更加可靠的理論依據(jù)。