肺保護(hù)性通氣策略下右美托咪定對(duì)腹腔內(nèi)熱灌注化療患者肺功能的影響

龔建平 梁秀生 劉玉妍 李燕旋 邵 兵 李恒

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院 廣東省清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院麻醉科，廣東清遠(yuǎn) 511500

持續(xù)實(shí)施腹腔內(nèi)熱灌注化療可能導(dǎo)致患者呼吸力學(xué)發(fā)生改變，往往需要同時(shí)進(jìn)行機(jī)械通氣以維持機(jī)體氧和正常，但機(jī)械通氣是一種創(chuàng)傷性操作，加之腹腔內(nèi)熱灌注化療和手術(shù)本身也可誘發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)和肺部損傷，因此接受腹腔內(nèi)熱灌注化療的患者可能出現(xiàn)一系列肺部并發(fā)癥[1]。采用大潮氣量、高吸入濃度氧的常規(guī)模式可導(dǎo)致急性肺損傷，從而影響腹腔內(nèi)熱灌注化療的效果，肺保護(hù)性通氣措施包括小潮氣量、吸入低濃度氧等措施，其可以有效改善氣體交換和氧合，降低肺泡及循環(huán)內(nèi)炎癥因子的水平[2]。右美托咪定是一種高選擇性的α2受體激動(dòng)劑，具有較強(qiáng)的炎性抑制作用[3]。在臨床應(yīng)用中，兩者結(jié)合是否對(duì)患者的呼吸力學(xué)及肺功能產(chǎn)生影響的研究較少，本研究探討右美托咪定聯(lián)合肺保護(hù)性通氣對(duì)腹腔內(nèi)熱灌注化療患者呼吸力學(xué)的影響，為腹腔內(nèi)熱灌注化療的臨床實(shí)施提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月至2022 年1 月于清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院擇期行腹腔內(nèi)熱灌注化療的75 例患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為常規(guī)組（37 例）和聯(lián)合組（38 例）。常規(guī)組中，男20 例，女17 例；年齡54～79 歲，平均（63.78±3.50）歲；TNM 分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期27 例；美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)：Ⅰ級(jí)15 例，Ⅱ級(jí)22 例。聯(lián)合組中，男22 例，女16 例；年齡55～78 歲，平均（63.32±3.41）歲；TNM 分期：Ⅱ期14 例，Ⅲ期24 例；ASA 分級(jí)：Ⅰ級(jí)17 例，Ⅱ級(jí)21 例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)廣東省清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（IRB-2020-099），入選患者或者家屬均簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均為需要接受化療的胃腸癌患者；②患者術(shù)前呼吸功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在麻醉禁忌證和對(duì)腹腔熱灌注藥物過(guò)敏者；②伴有神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病者；③既往有腹部手術(shù)史者；④近30 d 內(nèi)接受過(guò)放化療治療的患者；⑤合并內(nèi)分泌及血液系統(tǒng)疾病者；⑥合并心腦血管及肝腎功能異常疾病者。

1.2 方法

麻醉方法：所有患者入室后，連接監(jiān)護(hù)儀、腦電意識(shí)監(jiān)測(cè)，并行常規(guī)橈動(dòng)脈及右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺。聯(lián)合組患者在行麻醉誘導(dǎo)前10 min 靜脈輸注右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：2 ml∶200 μg，生產(chǎn)批號(hào)：211224BC），劑量為0.5 μg/kg，10 min 內(nèi)輸注完成；在麻醉維持期間以0.6 μg/（kg·h）的速率持續(xù)輸注，常規(guī)組泵入等量生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：兩組患者均依次注射咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：1 ml∶5 mg，生產(chǎn)批號(hào)：MD220705）、芬太尼（湖北人福醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，規(guī)格：2 ml∶1 mg，生產(chǎn)批號(hào)：21D01061）、順式阿曲庫(kù)銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：5 ml∶10 mg，生產(chǎn)批號(hào)：220408XA）及丙泊酚（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：20 ml∶200 mg，生產(chǎn)批號(hào)：E22080810），劑量分別為0.06～0.08 mg/kg、3 μg/kg、0.2 mg/kg、1.0～2.0 mg/kg。氣管插管后連接Fabis 麻醉機(jī)（德國(guó)Drager 公司）行機(jī)械通氣。麻醉維持：采用瑞芬太尼（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：1 mg/瓶，生產(chǎn)批號(hào)：RF220307）和丙泊酚進(jìn)行靶控輸注，維持劑量分別在3～5 ng/ml 和2～4 μg/ml，術(shù)中根據(jù)患者生命體征及腦電意識(shí)監(jiān)測(cè)數(shù)值調(diào)整兩種麻醉藥物的劑量，兩組患者丙泊酚及瑞芬太尼均在腹腔熱灌注結(jié)束前5 min 停止泵注，其中聯(lián)合組患者右美托咪定在腹腔熱灌注治療結(jié)束前半小時(shí)停止泵注。

腹腔內(nèi)熱灌注化療[4]：分別于肝腎隱窩、脾窩和盆腔兩側(cè)各留置一根熱灌注引流管進(jìn)行熱灌注化療，化療藥物為洛鉑（海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司，規(guī)格：50 mg，生產(chǎn)批號(hào)：20210804）0.02 g 與蒸餾水3 000 ml，將化療藥物通過(guò)體腔熱灌注機(jī)器預(yù)熱至45℃，連接循環(huán)管路與腹腔熱灌注引流管，將腹腔熱灌注引流管的輸入端管路與肝腎隱窩、脾窩處的引流管相連，而輸出端管路與盆腔引流相連，從而形成一個(gè)閉式循環(huán)管路。治療時(shí)，設(shè)置熱灌注的溫度為43℃，循環(huán)泵的流量為200 ml/min，治療時(shí)間為60 min，治療完成后將灌注液引流出體外。

通氣方式：在熱灌注即刻，常規(guī)組患者為氣管插管常規(guī)雙肺通氣，潮氣量為10 ml/kg；聯(lián)合組患者采取插管后肺保護(hù)性通氣策略[5]，即低潮氣量復(fù)合呼氣末正壓通氣，潮氣量為7 ml/kg，吸入氣氧濃度分?jǐn)?shù)（fraction of inspiration O2，F(xiàn)iO2）為70%，呼氣末正壓為5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。兩組患者吸呼比為1∶2，在治療時(shí)，依據(jù)呼氣末二氧化碳分壓（end-tidal carbon dioxide partial pressure，PetCO2）調(diào)整兩組患者呼吸頻率在12～15 次/min，維持PetCO2在35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。結(jié)束治療時(shí)，兩組患者均為常規(guī)通氣。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者不同時(shí)刻的血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）含量、呼吸力學(xué)、肺功能指標(biāo)及肺部并發(fā)癥發(fā)生情況。①呼吸力學(xué)指標(biāo)：記錄兩組患者熱灌注化療即刻（T1）、熱灌注化療30 min（T2）、熱灌注化療60 min（T3）、拔管前（T4）的氣道峰壓（airway peakpressure，Ppeak）、氣道平臺(tái)壓（airwayplatformpressure，Pplat）和氣道阻力（airway resistance，Raw）。②肺功能指標(biāo)：在不同時(shí)間點(diǎn)抽取患者動(dòng)脈血1 ml 行血?dú)夥治霾⒂?jì)算氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）、死腔率（death cavity rate，VD/VT均值）、動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、呼吸指數(shù)（respiratory-index，RI）、肺泡動(dòng)脈氧分壓差（alveolar arterial oxygen partial pressure difference，A-aDO2）。OI=PaO2/FiO2，VD/VT均=[動(dòng)脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）-PetCO2]／PaCO2。③血 清TNF-α、IL-6 指標(biāo)的含量：采用酶聯(lián)免疫復(fù)合法測(cè)定各組患者T1～T4的血清TNF-α、IL-6 的含量。④肺部并發(fā)癥：包括肺不張、肺部感染、低氧血癥、高碳酸血癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)呼吸力學(xué)指標(biāo)及血清TNF-α、IL-6 含量的比較

兩組患者T2、T3時(shí)刻的Ppeak、Pplat、Raw高于同組T1時(shí)刻，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；常規(guī)組患者T4時(shí)刻Ppeak、Pplat、Raw高于本組T1時(shí)刻，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者T2、T3、T4時(shí)刻的Ppeak、Pplat、Raw低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者T2、T3、T4時(shí)刻的TNF-α、IL-6 水平均高于同組T1時(shí)刻，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者T2、T3、T4時(shí)刻的TNF-α、IL-6 水平低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)（表1）。

表1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)呼吸力學(xué)指標(biāo)及血清TNF-α、IL-6 含量的比較（）

注 與同組T2 時(shí)刻比較，aP＜0.05；與同組T3 時(shí)刻比較，bP＜0.05；Ppeak：氣道峰壓；Pplat：氣道平臺(tái)壓；Raw：氣道阻力；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白細(xì)胞介素-6；1 cmH2O=0.098 kPa

2.2 兩組患者不同時(shí)刻肺功能指標(biāo)的比較

兩組患者T2、T3時(shí)刻的A-aDO2、RI、VD/VT均高于同組T1時(shí)刻，OI 低于同組T1時(shí)刻，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者T2、T3時(shí)刻的A-aDO2、RI、VD/VT均低于常規(guī)組，OI 高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者各時(shí)刻的PaCO2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者不同時(shí)刻肺功能指標(biāo)的比較（）

注 PaO2：動(dòng)脈血氧分壓；A-aDO2：肺泡動(dòng)脈氧分壓差；OI：氧合指數(shù)；RI：呼吸指數(shù)；VD/VT均：死腔率；1 mmHg=0.133 kPa

2.3 兩組患者肺部并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

常規(guī)組發(fā)生肺不張2 例，肺部感染1 例，低氧血癥2 例，高碳酸血癥1 例，總發(fā)生率為16.22%（6/37）；聯(lián)合組患者無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。聯(lián)合組患者的肺部并發(fā)癥總發(fā)生率低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.698，P=0.010）。

3 討論

腹腔熱灌注時(shí)，患者腹內(nèi)壓、胸膜腔內(nèi)壓不斷升高，化療液經(jīng)腹腔吸收向肺部擴(kuò)散，并積聚于肺間質(zhì)中，致使肺順應(yīng)性下降，氣道壓升高，從而增加了患者肺損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。因此對(duì)降低腹腔內(nèi)熱灌注化療引發(fā)的呼吸力學(xué)改變、肺損傷措施進(jìn)行探討具有重要的臨床意義。本研究中聯(lián)合組患者呼吸力學(xué)改變幅度更小，說(shuō)明右美托咪定麻醉聯(lián)合肺保護(hù)性通氣措施可以改善腹腔內(nèi)熱灌注化療患者的肺順應(yīng)性及氧合，降低肺損傷。常規(guī)肺通氣采用較大潮氣量，而過(guò)大的潮氣量會(huì)使肺泡受到過(guò)度的牽張和刺激，容易導(dǎo)致肺泡過(guò)度膨脹，引起通氣性氣壓肺損傷；而肺保護(hù)性通氣采用較小潮氣量，可以避免肺泡過(guò)度膨脹和塌陷，減少機(jī)械通氣誘發(fā)的肺損傷，降低氣道壓力和阻力，減少炎癥因子釋放，從而可以有效改善患者的呼吸力學(xué)[8-9]。右美托咪定作為一種與α2受體具有極高親和力的藥物，其可以發(fā)揮抑制交感神經(jīng)、鎮(zhèn)靜、抗炎等作用，且對(duì)呼吸無(wú)抑制效應(yīng)[10-11]。本研究中，右美托咪定主要是通過(guò)抑制腹腔內(nèi)熱灌注化療產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮穩(wěn)定呼吸力學(xué)作用。右美托咪定發(fā)揮抗炎作用的機(jī)制尚不明確，可能與其可以激動(dòng)中樞和外周的α2受體、抑制交感神經(jīng)興奮，降低血漿兒茶酚胺的濃度，減輕患者因手術(shù)和化療引起的應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)[12-13]。同時(shí)，還可能通過(guò)激活膽堿能抗炎通路、直接抑制巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞合成細(xì)胞因子水平等有關(guān)。炎癥反應(yīng)和急性肺損傷的發(fā)病過(guò)程中，TNF-α 和IL-6 是炎癥啟動(dòng)因子，作為最早被釋放的細(xì)胞因子，可反映組織早期的損傷程度[14]。從本研究結(jié)果顯示，兩組患者T2、T3、T4時(shí)刻的TNF-α、IL-6 水平均高于同組T1時(shí)刻，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合組患者T2、T3、T4時(shí)刻的TNF-α、IL-6 水平低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示右美托咪定聯(lián)合肺保護(hù)性通氣可以減少腹腔內(nèi)熱灌注化療患者的炎癥因子釋放。另外，術(shù)中右美托咪定的持續(xù)使用可以降低瑞芬太尼和丙泊酚等的用量，而這些藥物對(duì)缺氧性肺血管收縮效應(yīng)起抑制作用，而右美托咪定可以降低這種抑制效應(yīng)[15-16]。

本研究探討不同通氣模式及右美托咪定麻醉對(duì)腹腔熱灌注患者肺功能的影響，VD/VT 均反映肺通氣效率，臨床檢驗(yàn)正常水平在20%～30%，OI、RI、A-aDO2則是評(píng)估機(jī)體肺組織換氣功能可靠指標(biāo)[17-18]。OI 正常范圍為400～500 mmHg，低于300 mmHg 時(shí)，表明機(jī)體可能存在一定肺損傷；RI 正常值＜1.0，當(dāng)其增加超過(guò)正常范圍提示呼吸功能減低，患者存在氧交換困難[19-20]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者T2、T3時(shí)刻的A-aDO2、RI、VD/VT 均值低于常規(guī)組，而OI 值高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示右美托咪定聯(lián)合肺保護(hù)性通氣更有助于患者熱灌注時(shí)機(jī)體的氣體交換，減少無(wú)效腔通氣。兩組患者各時(shí)刻的Pa-CO2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示右美托咪定聯(lián)合肺保護(hù)性通氣對(duì)熱灌注化療期間肺功能無(wú)明顯影響。本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合組患者的肺部并發(fā)癥發(fā)生率低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示右美托咪定聯(lián)合肺保護(hù)性通氣可以降低腹腔內(nèi)熱灌注化療患者肺部并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，與單純的常規(guī)肺通氣比較，腹腔內(nèi)熱灌注化療患者采用右美托咪定聯(lián)合肺保護(hù)性通氣可以減少炎癥因子釋放，緩解腹腔內(nèi)熱灌注化療引起的炎性損傷，抑制呼吸指標(biāo)的大幅度波動(dòng)，提升對(duì)肺部的保護(hù)作用，且可以降低肺部并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。