隆乳假體相關乳腺腫瘤的研究進展

趙吉 汪潔

（上海交通大學醫學院附屬同仁醫院乳腺外科，上海 200336）

隆乳術作為重塑女性形體美的重要手段，不僅提高女性社會心理的幸福指數及對乳房和身體形象的滿意度，而且降低了抑郁癥、飲食失調的發生[1-2]。在美國，每年約有數十萬患者進行隆胸手術。2017年中國整形美容協會乳房整形分會發布的“中國女性隆胸現狀調查及手術規范臨床研究”中期數據[3]顯示，中國女性約42%傾向假體隆胸，35%傾向自體脂肪隆胸，13%傾向假體結合自體脂肪隆胸。目前，隆胸手術除在非乳房病變進行外，乳腺癌術后乳房重建亦成為乳腺癌綜合治療的組成部分。近年來，以假體為基礎的乳房重建（implant-based breast reconstruction，IBBR）已經成為主要的乳腺癌乳房重建的手術方式，但同時越來越多的文獻報道顯示假體置入后數年到數十年都有引起假體相關乳房腫瘤的危險。那么現階段假體相關腫瘤的發病相關研究怎樣？乳腺癌術后即刻假體植入是否同樣增加腫瘤復發的風險？上述問題有必要進行詳細闡明，為此本文對此進行了綜述。

1 隆乳術的變遷

隆乳術最早可追溯至19世紀末，逐漸從最初的注射隆乳術、自體組織隆乳術發展到目前的假體隆乳術，以及由多種移植物復合的隆乳術。根據隆乳材料可分為組織代用品充填隆乳術和自體組織移植隆乳術兩種類型。1889年Gemuny首先將液態石蠟直接注射乳房內進行隆乳，是隆乳術的起源，但因嚴重不良反應而迅速被禁用。1987年烏克蘭醫生應用聚丙烯酰胺水凝膠（polyacrylamide hydrogel，PAAHG）注射隆乳，最初被認為安全有效，但隨后出現了多種并發癥且取出困難，目前我國已禁用。填充物方面直到1964年Cronin等[4]報道使用硅膠囊隆乳，才使隆乳術得到迅速的推廣和普及。大量的臨床使用結果證明，硅膠假體具有較好的組織相容性，假體所形成的新乳房手感柔軟、自然，其形態有時比自然更為美好，假體置入的隆乳術已成為美容整形外科醫生日常施行最多的手術之一。

2 常見隆乳材料及其應用

乳房填充物作為隆乳術的基石具有重要意義。早年的一些隆乳材料（PAAHG等）因并發癥多而被逐步摒棄。現階段我國隆乳術填充材料主要分為兩大類：一類是人工材料，包括硅橡膠、硅凝膠、高密度聚乙烯、膨體聚四氟乙烯等；另一類為生物材料，包括自體脂肪、透明質酸、膠原蛋白等。

2.1 硅橡膠及硅凝膠類人工材料

硅橡膠及硅凝膠類植入物是整形外科最重要的人工填充材料。1961年Thomas Cronin及Frank Gerow博士與美國Dow corning公司合作，共同研發出了世界上第一款硅膠乳房假體，由此極大地推動了隆乳假體的進步。醫用硅膠依據分子量可形成三種形態的多聚體，即硅橡膠（silicone rubber，SR）、硅凝膠（silicone Gel，SG）和硅油（silicone oil，SO），整形外科常用的是前兩種[5]。乳房假體有四種主要類型：凝膠型、鹽水型、囊壁泡沫型及雙囊型。硅膠乳房假體由硅橡膠外殼和填充材料組成。硅橡膠外殼作為植入物的外被，其強度、形狀、通透性等對于安全性及使用效果都有重要影響。根據假體表面的不同可分為光滑面假體、毛面假體、涂層假體等。毛面假體和涂層假體允許組織向內生長，使包膜纖維形成紊亂結構，包膜攣縮發生率相較光滑面假體明顯下降。現階段應用的硅膠假體分為圓形假體及解剖型假體。解剖型假體模擬胸部的水滴狀外觀進行設計，因此比圓形假體更接近正常解剖形態。

2.2 自體脂肪移植

1997年Coleman提出脂肪微移植概念，并將脂肪塑形首先應用于面部，然后發展到乳房和軀體[6]。目前，隨著脂肪抽吸技術的不斷發展，自體脂肪移植為自體組織隆乳提供了可能。但自體脂肪隆乳也存在多種并發癥，如硬結、血腫。此外，注射層次和注射量不當，亦可引起不同程度的并發癥甚至危及生命。同時，移植后成活率不確定。已有整形外科醫師將假體隆乳同自體脂肪移植聯合應用并獲得了較好的隆乳效果。

2.3 脫細胞異體真皮基質

脫細胞異體真皮基質（acellular dermal matrix，ADM）是同種異體皮膚用多重脫細胞方法去除表皮和真皮內細胞成分，僅保留真皮的細胞外基質（ECM）的結構和成分的產品，無抗原性，組織相容性好[7]，可來源于人尸、豬、牛、牛心包組織等。ADM可使宿主的血管及細胞在其表面快速增殖，與宿主完全融合。ADM對乳房的支撐力更好，組織相容性更佳，與人體組織最接近[8]。雖然價格昂貴且材料來源復雜（由于宗教原因接受程度不同），ADM仍然在臨床上得到了較多的應用。

2.4 人工合成網片

另一種IBBR常用的人工材料是人工合成網片，其價格低于ADM，可滿足不同人群的要求[9]。根據制備的原材料不同，人工合成網片分為可降解網片（短期降解網片和長期降解網片）和不可降解網片（鈦化物包裹的聚丙烯網片）。

2.5 其他隆乳材料

隨著醫用高分子材料研制的發展，人類仍在不斷尋找理想的生物材料來代替現有的隆乳材料。近年來報道的尚在實驗階段的隆乳材料包括透明質酸假體、聚乙烯吡咯烷酮假體、聚乙二醇假體、海膠假體以及羥丙基甲基纖維素假體等[10]。

3 隆胸材料的生物安全性

20世紀80年代末，美國學者發現硅凝膠致癌和引起自身免疫性疾病的問題，遂產生了爭論。此后，隨著乳腺假體相關腫瘤的報道增多，逐漸引起人們的關注和警惕。目前，乳腺假體置入后引發的腫瘤類型有纖維瘤病[11]、假體相關性間變性大細胞淋巴瘤（BIA-ALCL）[12-15]以及乳腺癌[16]。

隨著乳腺假體應用越來越多，關于T細胞淋巴瘤的一種新的獨特的亞型，即BIA-ALCL，逐漸引起關注。間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）作為T細胞淋巴瘤的一個亞型由Stein等[12]于1985年首次報道，其特征是具有間變性的大T細胞和CD30陽性表達。BIA-ALCL是一種罕見的、與乳房假體相關的，CD30陽性、ALK陰性，T細胞非霍奇金淋巴瘤。首例BIA-ALCL于1997年被報道。近年來，有關乳腺假體術后出現的ALCL的報道陸續增多[17]。2016年，WHO將BIA-ALCL作為一個獨立的臨床分類，與其他類型的ALCL區別。BIA-ALCL在所有成人非霍奇金淋巴瘤中占2%～3%，在所有乳房腫瘤中約占0.5%[18]。其他濾泡性淋巴瘤淋巴、胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫和Sezary綜合征也被認為與乳房假體的置入有關[19-20]。

除此之外，乳房假體置入后導致的假體相關性乳腺癌近年亦見報道，值得警惕。早在2003年Christensen等[21]就報道了PAAHG隆乳術后出現乳腺癌的案例。此后關于乳房假體相關的乳腺癌的報道逐步增多[15,22]。

4 隆乳材料相關乳腺腫瘤的發病概況

如前所述，目前乳腺假體置入后引發的腫瘤類型有纖維瘤病、BIA-ALCL以及乳腺癌，其中關于BIAALCL的報道相對稍多。

BIA-ALCL是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，其發生率很低，約為1/300萬到1/50萬[13]。BIA-ALCL在所有成人非霍奇金淋巴瘤中占2%～3%，在所有乳房腫瘤中約占0.5%[18]，且發生在乳房的淋巴瘤90%是B細胞原發性乳房淋巴瘤。從置入假體到發病的間隔時間自4個月至44年均有報道[23]，平均8～11年[24-25]。發病的平均年齡在52歲（29～87歲）[24]。對于不同原因放入假體的患者，無論是隆乳術后（43.34%）還是乳房再造術后（56.00%），其患病率并無顯著差異[24]。

乳腺假體相關乳腺癌的發病情況目前未見統計報道。

5 隆乳材料相關乳腺腫瘤的發病機制

BIA-ALCL發病機制目前尚不清楚，但已有幾種理論被提出。Kadin等[26]研究表明，BIA-ALCL淋巴細胞表現出慢性抗原刺激的特征。慢性炎癥刺激與活性氧的誘導釋放、microRNA不穩定性和表觀遺傳變異有關，這些因素會增加遺傳不穩定性并導致惡性克隆增殖的發生和發展。另一種假說認為，硅膠破裂或者硅膠滲漏后硅膠化合物顆粒穿過假體包膜導致假體周圍組織的慢性炎癥反應，最終激活抗原提呈細胞[27]。此外，硅膠可能在基因易感患者的T細胞慢性刺激中起輔助作用。這種持續抗原刺激最終會導致突變，從而導致包括CD30-ALCL在內的淋巴瘤。

引起乳房植入體患者慢性炎癥反應的另一個原因可能是乳房假體周圍的慢性細菌生物膜感染。不同類型的細菌均能導致淋巴細胞的活化、擴增和致癌突變，最終導致淋巴瘤發生。最近的一項研究分析了BIA-ALCL腫瘤細胞的細胞因子和轉錄因子的表達，并證明了惡性T細胞來源于Th1/Th17細胞[26]。

6 隆乳材料相關乳腺腫瘤的病理特點

假體植入后主要病理過程是富含巨噬細胞的慢性炎癥反應。植入早期，包膜壁內散在分布巨噬細胞，細胞內硅膠顆粒不易辯認；植入后數年，較薄的纖維包膜進行性礦化；假體撕裂或滲漏后，大量的SG進入組織間，激起片狀的空泡巨噬細胞的反應，囊壁血管周圍可出現淋巴細胞增多。

BIA-ALCL組織病理學與原發系統型累及皮膚的ALCL相似，具有高多形性的T細胞、間變性、細胞核不規則以及核仁突出，核分裂象易見，通常有炎癥細胞的背景，包括小淋巴細胞、組織細胞和嗜酸性粒細胞[28]。分子生物學分析表明BIA-ALCL患者病變的T細胞的受體基因重新排列，均為CD30+，而CD4+和CD43+呈高表達，B細胞淋巴瘤2（BCL2）呈現出免疫染色強陽性。CD3和CD2表達率僅分別為30%～46%和30%，CD5、CD7、CD8和CD15常表達缺失。

7 隆乳材料相關乳腺腫瘤的臨床表現

BIA-ALCL最常表現為遲發性的假體周圍血清腫（48%～70%），進一步引起乳房腫脹，多數不伴有嚴重的不適，往往不能及時引起重視。但這不會導致疾病的擴散，也不影響預后。

BIA-ALCL不屬于乳腺軟組織疾病，其表現為植入體周圍積液（或血清腫）、乳房增大及假體周圍包裹的纖維囊。局部腫脹是最常見的皮膚癥狀，較少見癥狀表現包括皮疹、瘙癢、疼痛、紅斑、包膜攣縮和壓迫感[28]。不伴有腫塊者的預后要明顯好于有腫塊者[29]。

乳房假體相關的乳腺癌臨床表現除可觸及腫塊外，還會出現腋窩局部淋巴結腫大，一般不會出現發熱，如腫塊缺血壞死潰爛合并感染可出現發熱、腫痛。

8 隆乳材料相關乳腺腫瘤的診斷方法

對于懷疑BIA-ALCL的患者，首選超聲檢查，可以檢查假體周圍是否有積液或腫塊及局部淋巴結情況，如果結果不明確可以再行MRI檢查。對于積液可以細針穿刺抽出滲出液；對于腫塊或淋巴結可以進行穿刺活檢，取出的標本進行組織學、微生物學、細胞學等檢測。抽出液體的微生物學檢查結果一般為陰性。免疫組化檢測中，ALK-1陰性和CD30陽性，STAT3表達有助于BIAALCL的診斷。對于懷疑有乳腺假體相關性乳腺癌的患者，應結合患者病史、查體特點及多種影像學輔助檢查結果，進一步提高診斷準確率。對凝膠隆乳術后要求取出PAAHG的患者應注意盡可能完整切除可疑腫物，并送冰凍病理檢查。在有明確病史的前提下，超聲可用于檢查PAAHG假體術后并發癥，包括包塊形成、假體滲漏、破裂、炎性改變等。MRI不但可評估假體形態學情況，也可評估假體并發癥如腺體炎性變、癌變情況[30]。MRI相較于超聲的優勢是能進行整體、直觀評估，并對假體進行相對準確的定量分析，從而幫助臨床醫生制定相關手術計劃。

9 隆乳材料相關乳腺腫瘤的處理

新版的NCCN指南[31]證實，及時診斷和徹底手術是BIA-ALCL的最佳治療方案。外科治療手段包括取出假體，抽凈積液，切除假體包囊及受累淋巴結，并確保切緣陰性，術前應及時完成所有影像學評估。多數情況下，局限于包膜的疾病可單獨手術治療，同時還應考慮取出對側假體，因為約4.6%的對側乳房有偶發性的淋巴瘤。由于病例數較少，局部的淋巴結清掃是否有利于預后尚無明確結論[32]。對于未發現腫塊的BIA-ALCL患者，單純的外科手術治療就可獲得很好的治療效果。而對于伴有腫塊的患者，術后有較高的復發率，建議給予更為激進的綜合治療。

對于確定需要進行全身性化療和（或）放射治療的患者，需轉診腫瘤科、放射治療科進一步治療。全身化療藥物包括環磷酰胺、柔紅霉素、長春新堿及潑尼松。最常用的化療方案是CHOP（環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松龍），可以加用依托泊苷（CHOEP）來獲得更好的效果，但該方案毒性較大，可能并不適用于老年患者。NCCN推薦CHOP以14或21 d為1個療程[33]。BIA-ALCL僅化療的復發率達54.5%，因此不建議僅化療。對于不可切除腫塊或是淋巴結受累的晚期疾病等難治性疾病患者，在手術的同時需要結合化療等綜合治療，如療效仍然不佳，可以考慮自體干細胞移植[34]。假體相關B細胞淋巴瘤治療時去除腫瘤以及原有假體的置換是必須的，其次需根據NCCN指南輔助以相應的放化療。

針對BIA-ALCL的特征性靶點藥物也已研發。如針對STAT3陽性的患者的組蛋白脫乙酰酶抑制劑如帕比司他（Panobinostat）、羅米地辛（Romidepsin）、伏立諾他（vorinostat）等正在臨床實驗中。

對于假體相關性乳腺癌的治療同乳腺癌，采用以手術為主，包括化療、放療、內分泌治療、靶向治療等的綜合治療。

10 隆乳材料相關性乳房腫瘤的預后和預防

假體植入后所出現的彌漫性大B細胞淋巴瘤，目前報道的病例數有限，多數患者的病灶局限且預后良好，多數初始表現為與原發疾病相關的癥狀。

目前很少有與BIA-ALCL相關的死亡病例報告，大多數BI-ALCL患者可以治愈，Clemens等[32]的研究結論顯示，BI-ALCL患者的3年和5年總生存率分別為93%和89%。淋巴結受累（lymph node involvement，LNI）是一個獨立的預后危險因素，LNI的BIALCL患者和無LNI的BI-ALCL患者的5年總生存率分別為75%和97.9%[35]。完全去除假體和病變的患者復發率為6%～11%，中位生存期為12～13年[32]。術后是否化療并不改變總生存期和無進展生存期[32]。對于以積液為主要表現和以腫塊為主要表現的患者，前者的預后要明顯好于后者。

IBBR時利用胸肌作為覆蓋是假體乳房重建的基本方式，雖然有研究證實乳腺癌改良根治術中保留胸肌筋膜對腫瘤局部復發率、胸壁復發率、遠處轉移及總生存差異均無統計學意義，但其腫瘤安全性仍存在爭議，同時不能忽視過度保留皮下脂肪的腫瘤安全性隱患。

雖然BIA-ALCL較為罕見，在假體放置術前仍需告知患者這一風險。FDA還規定在假體包裝上增加置入假體有患BIA-ALCL風險的文字性提示。對于無癥狀的患者，并不建議篩查和預防性的假體取出。由于該疾病的病因和易感因素尚未明確，所以目前沒有公認的預防措施。

11 展望

愛美之心，人皆有之。隨著時代的發展和人們對生活質量要求的提高，隆乳技術應運而生。而材料學的進步和對美的不懈追求，推動著乳房整形術及乳腺癌根治術后乳房重建術在臨床的持續開展。如今，隨著材料生物安全性的相關報道不斷增多，越來越多的患者會面臨乳房假體植入術后近期和遠期并發癥的困擾。但我們相信，隨著材料學的進一步發展以及隨訪監控手段的進步和提高，隆乳技術仍將呈現蓬勃發展的無限生機。