傾向性評分匹配評估益心舒片聯(lián)合托拉塞米對充血性心力衰竭的療效

王兆元

目前臨床治療充血性心力衰竭(Congestive heart failure，CHF)以藥物為主，包括β受體阻滯劑、利尿劑等[1]。托拉塞米為常用的利尿劑之一，可通過抑制Henle襻的Na+-K+-2Cl-，起到強(qiáng)效利尿作用，進(jìn)而改善CHF患者左心室舒張功能，廣泛應(yīng)用于CHF的治療中[2]。但由于部分CHF患者水鈉潴留較為嚴(yán)重，需要大劑量用藥才能改善心功能，加上利尿劑抵抗的發(fā)生，導(dǎo)致患者治療效果受限，心功能改善并不理想[3]。因此在使用托拉塞米的同時聯(lián)合其他藥物治療，對改善患者心功能尤為重要。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為CHF主因心陰虧損、氣行受阻所致，引起水飲、瘀血、痰濁，以致病情遷延難愈，應(yīng)以益氣活血養(yǎng)陰為主治[4]。益心舒片由五味子、黃芪、人參等中藥制成，具有活血化瘀、養(yǎng)陰生津之效，可有效擴(kuò)張冠脈，提高心肌耐缺氧能力[5]。結(jié)合益心舒片的特點，考慮將其聯(lián)合托拉塞米用于CHF患者的治療中，可進(jìn)一步提高治療效果。鑒于此，本研究就益心舒片聯(lián)合托拉塞米在CHF患者中的治療效果作以下分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析，收集2018年12月至2021年8月醫(yī)院接受托拉塞米治療的95例CHF患者資料納入對照組；收集同期醫(yī)院接受益心舒片聯(lián)合托拉塞米治療的73例CHF患者資料納入觀察組。診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷：CHF符合《內(nèi)科學(xué)(第9版)》[6]中相關(guān)診斷；中醫(yī)診斷：符合“喘癥”、“胸壁”范疇[7]，中醫(yī)證型為氣陰兩虛血瘀證，主癥：喘息、氣短、心悸、乏力，次癥：口渴咽干、口唇紫暗，舌脈：舌質(zhì)暗紅或紫暗，舌體瘦，脈細(xì)數(shù)；符合主癥、次癥各2項，結(jié)合舌脈則可診斷為氣陰兩虛血瘀證。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)[8]分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心肌梗死、心臟瓣膜病等其他心血管疾病；(2)合并腦卒中、腦出血等腦血管疾病；(3)合并惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全；(4)患有流行性出血熱、休克等可引起無尿的疾病；(5)對研究藥物過敏的患者。

1.3 傾向性評分匹配 用傾向性評分匹配分析2組患者年齡、性別(男、女)、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、合并癥[高血壓(收縮壓/舒張壓≥140/90 mm Hg)、糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L)、高脂血癥(總膽固醇≥6.2 mmol/L 或三酰甘油≥2.3 mmol/L)]、NYHA分級(Ⅱ級、Ⅲ級)、疾病類型(左心衰竭、右心衰竭、全心衰竭)。

1.4 治療方法 2組患者入院后均囑其臥床休息，限制水、鈉攝入，予以低流量吸氧，積極控制血壓、血糖等；同時給予β受體阻滯劑、RAAS抑制劑、正性肌力藥治療，如口服卡托普利(海南益爾藥業(yè)，生產(chǎn)批號：20180308，規(guī)格：12.5 mg)12.5 mg，2～3次/d；口服酒石酸美托洛爾膠囊(山東華魯制藥，生產(chǎn)批號：20180521，規(guī)格：25 mg)25 mg/次，2次/d。連續(xù)治療2個月。

1.4.1 對照組：口服托拉塞米片(江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份，生產(chǎn)批號：20180413，規(guī)格：10 mg/片)，起始劑量10 mg，1次/d(清晨)，根據(jù)患者病情調(diào)整劑量，每日不超過200 mg。連續(xù)治療2個月。

1.4.2 觀察組：口服益心舒片(江蘇康緣藥業(yè)股份，生產(chǎn)批號：20180125，規(guī)格：0.4g/片)2片，3次/d，連續(xù)治療2個月。

1.5 觀察指標(biāo) (1)治療前、治療2個月，參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則(2002版)》[9]評估患者主癥中醫(yī)證候積分，包括喘息、氣短、心悸、乏力，每項根據(jù)無癥狀、輕度癥狀、中度癥狀、中度癥狀依次積分0分、2分、4分、6分。(2)治療前、治療2個月，采用U8B型心電多普勒超聲檢測儀(深圳市科曼醫(yī)療設(shè)備)測定患者左心射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)；采集患者空腹靜脈血5 ml，離心分離10 min，轉(zhuǎn)速4 000 r/min，半徑8 cm，采用化學(xué)發(fā)光法測定血清N末端B型利鈉肽前體(N-terminal B-type natriuretic peptide precursor，NT-proBNP)水平，試劑盒夠自湖南辰納生物科技；在一天中的同一時間對每位患者進(jìn)行6 min步行試驗(6-minute walk test，6MWT)，記錄患者步行距離。(3)記錄患者頭痛眩暈(患者主訴頭痛，伴有明顯外物或自身旋轉(zhuǎn)感)、惡心嘔吐(患者主訴有惡心感，有胃內(nèi)容物經(jīng)口嘔出)、低血壓(測量收縮壓<90 mm Hg，舒張壓<60 mm Hg)、便秘腹瀉(排便發(fā)生改變，出現(xiàn)排便次數(shù)減少或增多、糞便性狀改變)等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 傾向性評分匹配結(jié)果 傾向性評分匹配前，2組患者年齡、合并高血壓、合并糖尿病、NYHA分級比較(P<0.05)；經(jīng)傾向性評分匹配共配對成功43對，匹配后2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 傾向性評分匹配結(jié)果

2.2 中醫(yī)證候積分比較 治療2個月，匹配后2組患者主癥中醫(yī)證候積分低于治療前，觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 匹配后2組中醫(yī)證候積分比較 n=43,分,M(P25，P75)

2.3 藥物不良反應(yīng)比較 治療期間匹配后2組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 匹配后2組藥物不良反應(yīng)比較 n=43,例(%)

2.4 心功能指標(biāo)比較 治療2個月，匹配后2組患者LVEF、6MWT高于治療前，NT-proBNP低于治療前，且觀察組LVEF、6MWT高于對照組，NT-proBNP低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 匹配后2組心功能指標(biāo)比較比較

3 討論

托拉塞米屬于Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運抑制劑，可減少CHF患者體內(nèi)Na+、K+、Cl-的重吸收，促進(jìn)尿鈉排泄，進(jìn)而減少靜脈回流，降低心臟前負(fù)荷，且其利鈉作用也能緩解動脈血管壁張力，減輕心臟后負(fù)荷[10]。但部分患者存在利尿劑抵抗，需要加大利尿劑劑量或連續(xù)使用以維持利尿、改善心功能的效果，而大量使用托拉塞米會減少有效血容量，引起低血壓、電解質(zhì)紊亂等發(fā)生，不利于患者預(yù)后[11]。因此在托拉塞米的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物治療，對改善患者心功能、改善疾病預(yù)后具有重要臨床意義。

祖國醫(yī)學(xué)將CHF歸于“喘證”、“胸痹”范疇，認(rèn)為病變在心，涉及肺、脾、腎臟，心陰虧損，日久引起腎陰、腎氣虧虛，氣虛則血行推動無力，引起血瘀[12]。益心舒片源于生脈散，在五味子、麥冬、人參的基礎(chǔ)上，增加了山楂、黃芪、丹參、川芎，具有益氣活血、養(yǎng)陰生津之效[13]。結(jié)合益心舒片的藥理作用，考慮將其聯(lián)合托拉塞米應(yīng)用于CHF患者的治療中，可進(jìn)一步提高臨床療效。本研究發(fā)現(xiàn)，益心舒片聯(lián)合托拉塞米治療CHF，可有效減輕患者氣喘、心悸等癥狀。分析原因在于益心舒片中人參味甘，可補(bǔ)氣益肺、復(fù)脈固脫；黃芪可補(bǔ)氣消腫、行滯通痹；五味子可益氣生津、收斂固澀；麥冬可養(yǎng)陰生津、潤肺除燥，以上為君藥；丹參可活血祛瘀；川芎可活血行氣；二者為臣藥；佐以山楂，山楂味酸、甘，性微溫，可行氣消瘀、消食健脾；諸藥合用，標(biāo)本兼施，化瘀通脈，益氣養(yǎng)陰，胸痹、喘息得以自除[14,15]。

LVEF是評估心臟左心室收縮功能的指標(biāo)，廣泛應(yīng)用于臨床評估心力衰竭病情與預(yù)后[16]。NT-proBNP是臨床用于評估心功能的重要指標(biāo)，是在心肌細(xì)胞增大時，因心室壁受牽拉而釋放至外周血中，其水平升高提示心功能減弱；6MWT主要用于評估CHF患者運動耐量，間接反映患者心臟功能[17]。因此本研究觀察了2組患者治療前后LVEF、NT-proBNP、6MWT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益心舒片聯(lián)合托拉塞米治療CHF，可顯著改善患者心臟功能。分析原因在于，五味子具有β受體阻滯作用，可增強(qiáng)CHF患者心肌收縮力，起到改善血管張力、促進(jìn)微循環(huán)的作用；同時五味子還能增強(qiáng)心肌細(xì)胞內(nèi)代謝酶活性，促進(jìn)心肌細(xì)胞能量代謝，進(jìn)而為心肌提供營養(yǎng)，改善心臟功能[18]。麥冬具有抗心肌缺血的作用，可增強(qiáng)CHF患者心臟泵血能力，并且能抑制心肌氧自由基的產(chǎn)生，進(jìn)而修復(fù)受損的心肌細(xì)胞；此外，麥冬還能修復(fù)缺血心肌的線粒體膜、核膜，保護(hù)心肌細(xì)胞活性，繼而改善心臟功能[19]。廖禹程等[19]通過動物研究發(fā)現(xiàn)，人參能提高大鼠心肌順應(yīng)性，改善心肌收縮、舒張功能，進(jìn)而增加冠狀動脈血供，改善心肌缺血、缺氧。山楂中的山楂聚合黃酮具有抗動脈粥樣硬化作用，可減少心肌耗氧量，提高氧利用率，進(jìn)而改善患者心功能[20]。黃芪可起到強(qiáng)心作用，并且對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。丹參改善微循環(huán)，進(jìn)而增強(qiáng)患者心臟功能[21]。川芎可為心肌細(xì)胞供氧，增強(qiáng)心肌收縮、舒張功能[22]。將益心舒片聯(lián)合托拉塞米應(yīng)用于CHF患者，可從不同作用機(jī)制改善患者心臟功能，進(jìn)而提高治療效果。

最后本研究觀察了2組不良反應(yīng)情況，發(fā)現(xiàn)，益心舒片聯(lián)合托拉塞米治療CHF未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，考慮主要是由于益心舒片為中成藥制劑，嚴(yán)格依據(jù)藥物配伍適應(yīng)癥與禁忌癥，毒副作用少，安全性高。但本研究也存在一定局限，如臨床觀察時間較短，未長期隨訪患者，觀察患者遠(yuǎn)期預(yù)后，此外益心舒片主要適用于氣血兩虛證CHF患者，雖然療效顯著，但受證型的限制，未來仍需對中成藥治療CHF進(jìn)行深入研究。

綜上所述，益心舒片聯(lián)合托拉塞米治療CHF，可顯著改善患者心臟功能，降低NT-proBNP水平，療效顯著，且安全性好。