基于腸道分子微生態(tài)系統(tǒng)平衡防治肝硬化自發(fā)性腹膜炎的研究*

楊曉薇，伍沁芳，湯金萍，李翠紅，喻枝紅，龔錦文

九江市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江西九江 332000

自發(fā)性腹膜炎(SBP)為肝硬化腹水常見并發(fā)癥，會誘發(fā)內(nèi)毒素血癥，增加肝性腦病等其他并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，加重患者病情，導(dǎo)致腹水難以消退，是患者死亡的重要原因[1]。抗菌藥物為治療SBP的主要手段，雖然能夠改善患者癥狀，但長期大量使用會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，造成耐藥菌及真菌二重感染。腸道菌群紊亂、腸黏膜屏障被破壞及細(xì)菌易位等在肝硬化并發(fā)SBP的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，故對患者腸道菌群進(jìn)行調(diào)節(jié)，維持腸道菌群中有益菌和有害菌的平衡，有利于改善患者腸道功能，控制SBP病情[2-3]。鑒于此，本研究將分析調(diào)節(jié)腸道分子微生態(tài)治療肝硬化并發(fā)SBP的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年6月至2021年5月于該院治療的40例肝硬化并發(fā)SBP患者作為研究對象，根據(jù)治療方式不同將其分為觀察組和對照組兩組，每組20例。所有患者簽署知情同意書。本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。觀察組男12例，女8例；年齡25～78歲，平均(53.67±6.28)歲；原發(fā)疾病：乙型肝炎肝硬化、丙型肝炎肝硬化、原發(fā)膽汁性肝硬化、酒精性肝硬化各有10、3、5、2例。對照組男14例，女6例；年齡28～77歲，平均(54.13±6.16)歲；原發(fā)疾病：乙型肝炎肝硬化、丙型肝炎肝硬化、原發(fā)膽汁性肝硬化、酒精性肝硬化各有8、4、5、3例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝硬化并發(fā)SBP診斷參照《肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案》[4]和《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[5]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：伴有腹肌緊張、腹部壓痛及發(fā)熱癥狀，腹水細(xì)菌培養(yǎng)呈陽性，腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>250×106/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>250×106/L；(2)能夠耐受研究相關(guān)藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)行為異常，患有精神性疾病；(2)合并其他嚴(yán)重感染；(3)由其他原因所致的腹膜炎；(4)合并惡性腫瘤。

1.3方法 對照組采用常規(guī)抗菌藥物治療，包括左氧氟沙星、頭孢噻肟鈉/頭孢他啶等。觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10970105)口服治療，2粒/次，晨間頓服。兩組均連續(xù)治療2周。

1.4評價(jià)指標(biāo) (1)腸道菌群：收集兩組治療前、治療2周后新鮮糞便，采用滅菌稀釋液倍比稀釋至10-8CFU/mL，并涂抹于不同培養(yǎng)基上，對所需菌群進(jìn)行定量、定性檢測。(2)細(xì)胞因子：采集兩組治療前、治療2周后空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平，試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司。(3)內(nèi)毒素(ET)與腸道分泌型免疫球蛋白(SIgA)：于兩組治療前、治療2周后，采用鱟試劑三肽顯色基質(zhì)偶氮法測定ET水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定SIgA水平，試劑盒分別由上海市醫(yī)學(xué)化驗(yàn)所、上海聯(lián)碩生物科技有限公司提供。(4)肝纖維化指標(biāo)：于兩組治療前、治療2周后，采用化學(xué)發(fā)光法測定層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)水平，試劑盒由上海恒遠(yuǎn)公司提供。(5)治愈率：治療2周后患者腹痛、腹瀉及發(fā)熱癥狀消失，腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<250×106/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<250×106/L，腹水細(xì)菌培養(yǎng)呈陰性即可判斷為治愈。治愈率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。(6)不良反應(yīng)：嗜睡、惡心、嘔吐等。

2 結(jié) 果

2.1兩組腸道菌群數(shù)量比較 治療前兩組腸球菌屬、腸桿菌屬、雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、梭菌屬、乳酸菌屬菌群數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組腸球菌屬、腸桿菌屬菌群數(shù)量低于對照組，雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、梭菌屬、乳酸菌屬菌群數(shù)量高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組腸道菌群數(shù)量比較

2.2兩組TNF-α、IL-6、ET、SIgA水平比較 治療前兩組TNF-α、IL-6、ET、SIgA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組TNF-α、IL-6及ET水平低于對照組，SIgA水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組肝纖維化指標(biāo)水平比較 治療前兩組LN、HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組LN、HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組TNF-α、IL-6、ET、SIgA水平比較

表3 兩組肝纖維化指標(biāo)水平比較

2.4兩組治愈率及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組治愈率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治愈率及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

肝硬化是慢性肝病的終末階段，患者免疫功能低下，營養(yǎng)不良、門靜脈高壓及膽汁分泌異常等會導(dǎo)致腸壁淤血水腫、門體分流及腸道微生態(tài)失調(diào)，促使肝臟Kupffer細(xì)胞活性減弱，導(dǎo)致腸道細(xì)菌易位，誘發(fā)ET及SBP[6-7]。ET可將肝臟Kupffer細(xì)胞激活，釋放TNF-α、IL-6等炎性細(xì)胞因子及氧自由基，對肝細(xì)胞造成損傷，損害T細(xì)胞功能，導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能紊亂。SBP患者病情進(jìn)展快、預(yù)后較差，對患者生命安全威脅較大。SBP治療中以抗菌藥物為主，但若忽視人體正常菌群的作用，可能會導(dǎo)致菌群交替癥，故在考慮微生態(tài)學(xué)規(guī)律的基礎(chǔ)上應(yīng)合理使用抗菌藥物[8-9]。

三聯(lián)活菌膠囊屬于一種微生態(tài)制劑，由腸球菌、嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌組成，經(jīng)口服后腸道益生菌能夠得到快速有效補(bǔ)充，調(diào)節(jié)失調(diào)的腸道菌群[9]。該藥物可提高腸道有益菌的菌群比例，對腸道菌群屏障進(jìn)行修復(fù)，對潛在致病菌過度生長進(jìn)行抑制甚至殺滅，從而使原生菌群重新成為腸道優(yōu)勢菌群，優(yōu)勢菌群和腸黏膜上皮細(xì)胞共同作用可促進(jìn)腸道穩(wěn)固生物學(xué)屏障形成，增強(qiáng)腸道防御功能，有利于建立促使腸道健康的微生態(tài)平衡環(huán)境[10-11]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組腸球菌屬、腸桿菌屬菌群數(shù)量低于對照組，雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、梭菌屬、乳酸菌屬菌群數(shù)量高于對照組，TNF-α、IL-6及ET水平低于對照組，SIgA水平高于對照組，LN、HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平低于對照組，治愈率高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；并且兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率相近(P>0.05)。楊曉冬等[12]研究顯示，微生態(tài)制劑對肝硬化合并SBP患者腸屏障功能的影響，研究結(jié)果與本研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果提示，在常規(guī)抗菌藥物治療基礎(chǔ)上輔以三聯(lián)活菌膠囊治療肝硬化并發(fā)SBP，有利于減少炎癥因子分泌，降低ET水平，改善肝纖維化狀況，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，增強(qiáng)患者腸道免疫力，提高治愈率，且并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。三聯(lián)活菌膠囊作用包括提高腸道有益菌的菌群優(yōu)勢，促使腸道菌群屏障得以修復(fù)，抑制潛在致病菌過度生長，降低ET和血氨水平，重建腸道微生態(tài)平衡；同時(shí)，三聯(lián)活菌膠囊參與了多種維生素的合成，并可產(chǎn)生非特異的免疫調(diào)節(jié)因子和抗菌物質(zhì)，提高機(jī)體免疫力及抑制致病菌能力等[13]。雙歧桿菌細(xì)胞壁固有的全肽聚糖可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的吞噬與細(xì)胞毒作用，分泌多種具有重要細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能的活化因子，發(fā)揮抗感染、改善肝功能等作用。但本研究僅納入40例肝硬化并發(fā)SBP患者，受樣本量的限制，可能會對研究結(jié)果準(zhǔn)確性造成一定影響，還有待臨床深入分析研究，以進(jìn)一步證實(shí)研究調(diào)節(jié)腸道分子微生態(tài)治療肝硬化并發(fā)SBP的臨床效果，以便為肝硬化并發(fā)SBP患者提供新的治療思路。

綜上所述，三聯(lián)活菌膠囊有利于調(diào)節(jié)肝硬化并發(fā)SBP患者的腸道菌群失調(diào)，降低炎癥因子水平，改善肝臟纖維化，減少ET產(chǎn)生，保護(hù)腸道功能，可為肝硬化并發(fā)SBP的治療提供指導(dǎo)。