結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤影像特征與病理關(guān)系及預(yù)后評價

劉媛媛，楊 銳，宋奇科，石 喻

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110004）

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是僅次于肺癌、胃癌和肝癌的第四大常見癌癥死亡原因，肝臟是大約30%患者的最初轉(zhuǎn)移部位[1-4]。組織病理生長方式（Histopathological growth patterns，HGP）表 現(xiàn) 為肝臟腫瘤細(xì)胞和鄰近正常肝實質(zhì)之間的獨特界面，一般包含3 種類型，即促結(jié)締組織增生型、推擠型和替換型[5-6]。目前國內(nèi)外尚未明確報道結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移瘤（CRCLM）影像特征與HGP 之間聯(lián)系。本文研究目的為分析CRCLM 影像特征與HGP 關(guān)系并評估二者對疾病預(yù)后的價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集我院2008 年1 月—2013 年12 月首次肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后經(jīng)病理證實（冰凍活檢）為CRCLM 的67 例患者，其中51 例包含1 例轉(zhuǎn)移灶，15 例包含2 例轉(zhuǎn)移灶，1 例包含3 例轉(zhuǎn)移灶，共計84 個病灶。男43 例，年齡32～81 歲，平均（61.5±10.5）歲；女24 例，年齡31～77 歲，平均（61.6±10.2）歲。67 例CRCLM 患者術(shù)前均未行新輔助化療，術(shù)后常規(guī)推薦輔助化療?？偵鏁r間（OS）為從肝臟術(shù)后到因任何原因死亡或末次隨訪的時間。

對67 例共計84 個病灶的臨床基本信息、影像特征及HGP 進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受64 排以上肝臟三期增強(qiáng)CT 掃描檢查；②術(shù)后腫瘤病理邊緣信息完整；③術(shù)后病理證實為CRCLM；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前未接受肝臟增強(qiáng)CT 掃描檢查；②術(shù)后病理未包含腫瘤組織；③術(shù)后病理證實為CRCLM 以外其他腫瘤；④臨床資料不完整。

1.2 儀器與方法

應(yīng)用Siemens Sensation 64 排多螺旋CT 對CRCLM 患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)肝臟平掃及三期增強(qiáng)掃描，掃描包括3 個時期：對比劑注射前平掃期以及對比劑注射后25～30 s 動脈期、50～60 s 門靜脈期、120～180 s延遲期。所有CT 圖像采集都具有高分辨率（層厚1.0～3.0 mm）。采用非離子型碘對比劑350 mg/mL，注射速度2.5 mL/s，劑量80～100 mL，從肘靜脈由高壓注射器注入。

1.3 影像特征分析

由2 名至少具有5 年以上腹部影像閱片經(jīng)驗的影像科醫(yī)生盲法分析CRCLM 影像特征，兩名影像科醫(yī)生通過協(xié)商一致的方式解決評分差異，為每個病變產(chǎn)生一個單一的評分。

1.4 病理結(jié)果分析

由2 名至少具有10 年以上病理診斷經(jīng)驗的病理科醫(yī)生，通過光學(xué)顯微鏡同時盲法分析經(jīng)HE 染色的CRCLM 病理組織切片，對腫瘤和鄰近肝組織之間的整個界面進(jìn)行HGP 類型的評估，兩名病理科醫(yī)生通過協(xié)商一致的方式解決評分差異，為每個病變產(chǎn)生一個單一的評分。

CRCLM 病灶HGP 一般分3 種類型：①促結(jié)締組織增生型（dHGP）表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞與正常肝實質(zhì)之間存在促纖維結(jié)締組織間質(zhì)。②推擠型（pHGP）表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞壓迫但未浸潤?quán)徑螌嵸|(zhì)。③替代型（rHGP）表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞浸潤?quán)徑螌嵸|(zhì)[5]。CRCLM患者一般被分為兩組：①dHGP 組為某患者所有病理組織切片均為純（100%）dHGP；②非dHGP 組為某患者所有病理組織切片包含rHGP 或pHGP 任意一種[8-9]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用IBM SPSS Statistics 25.0 統(tǒng)計軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料用表示；非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（上下四分位數(shù)）表示；計數(shù)資料用頻數(shù)表示。①CRCLM 影像特征與病灶HGP關(guān)系采用Logistics 回歸模型進(jìn)行單因素與多因素分析：通過單因素分析將其中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的自變量納入Logistics 回歸模型中進(jìn)行多因素分析；②CRCLM 影像特征及病灶HGP 與患者OS 關(guān)系采用Cox 風(fēng)險比例模型進(jìn)行單因素與多因素分析，通過單因素分析將其中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的自變量納入Cox 風(fēng)險比例模型中進(jìn)行多因素分析?？偵媛什捎肒aplan-Meier 法分析，P＜0.05 具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床及影像病例特征

本文主要研究結(jié)直腸癌首次肝轉(zhuǎn)移瘤患者。將67 例CRCLM 患者按照HGP 類型分為兩組，dHGP組（32/67，47.8%）及非dHGP 組(35/67，52.2%）。男43 例，女24 例，年齡31～81 歲，平均（61.5±10.4）歲。肝轉(zhuǎn)移瘤直徑（最長徑）0.7～5.6 cm；只有1 處肝轉(zhuǎn)移瘤患者51 例，2 處肝轉(zhuǎn)移瘤患者15 例，3 處肝轉(zhuǎn)移瘤患者1 例；環(huán)形強(qiáng)化患者37 例；肝轉(zhuǎn)移瘤邊緣無強(qiáng)化者31 例，動脈期邊緣明顯強(qiáng)化者8 例，靜脈期邊緣明顯強(qiáng)化者28 例；脂肪肝6 例；腹水4 例。其中環(huán)形強(qiáng)化及強(qiáng)化時期具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 患者臨床、影像特征與病灶HGP 關(guān)系

采用Logistics 回歸模型對CRCLM 臨床、影像特征與病灶HGP 關(guān)系進(jìn)行單因素與多因素分析，結(jié)果顯示腫瘤環(huán)形強(qiáng)化及強(qiáng)化時期是CRCLM 病灶HGP 的獨立影響因素，OR 值分別為（16.38（95%CI：1.022，262.5），P=0.048），（4.345（95%CI：1.087，17.36），P=0.038）；而年齡、性別、腫瘤直徑及數(shù)量無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 CRCLM 患者影像特征與HGP 的關(guān)系單因素與多因素分析結(jié)果

CRCLM 病灶HGP 與對應(yīng)增強(qiáng)CT 強(qiáng)化方式見圖1。圖1a，1d，1g 為dHGP，腫瘤動脈期及靜脈期均為環(huán)形強(qiáng)化；圖1b，1e，1h 為pHGP，腫瘤動脈期邊緣弱強(qiáng)化，靜脈期無明顯強(qiáng)化；圖1c，1f，1i 為rHGP，腫瘤動脈期及靜脈期邊緣均無強(qiáng)化。

圖1 HE 染色法。T 表示腫瘤組織；N 表示正常肝組織；F 表示纖維結(jié)締組織。圖1a～1c 分別為dHGP，pHGP，rHGP。圖1d，1g：肝轉(zhuǎn)移瘤于動脈期及靜脈期均呈環(huán)形強(qiáng)化。圖1e，1h：肝轉(zhuǎn)移瘤于動脈期邊緣呈弱強(qiáng)化，靜脈期無明顯強(qiáng)化；圖1f，1i：肝轉(zhuǎn)移瘤于動脈期及靜脈期邊緣均無強(qiáng)化。Figure 1.HE staining.T for tumor tissue;N for normal liver tissue;F for fibrous connective tissue.Figure 1a～1c: Desmoplastic HGP;pushing HGP;replacement HGP.Figure 1d,1g: Hepatic metastases show rim enhancement on both arterial phase (AP) and portal venous phase (PVP).Figure 1e,1h: Hepatic metastases show weak rim enhancement on AP,but no obvious enhancement on PVP.Figure 1f,1i: Hepatic metastases show no enhancement at the edge of AP and PVP.

2.3 病灶影像特征、HGP 與總生存時間關(guān)系

CRCLM 影像特征、病灶HGP 與患者OS 關(guān)系采用Cox 風(fēng)險比例模型進(jìn)行單因素與多因素分析，單因素生存分析結(jié)果顯示環(huán)形強(qiáng)化、強(qiáng)化時期和HGP 是CRCLM 患者總生存時間的影響因素（P 均＜0.05）；將其中具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入Cox 風(fēng)險比例模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示環(huán)形強(qiáng)化和HGP 是CRCLM 患者OS 的獨立影響因素，HR 值分別為（1.976（95%CI：0.461，1.178），P=0.013），（0.310（95%CI：0.132，0.725），P=0.007）（表2）。

表2 影響CRCLM 患者總生存時間的單因素與多因素分析結(jié)果

67 例CRCLM 患者至隨訪結(jié)束時共43 例死亡，總生存時間為59（8～168）月；1 年、3 年及5 年生存率分別為96.4%、73.8%和38.1%。繪制CRCLM 環(huán)形強(qiáng)化、HGP 與OS Kaplan-Meier 生存曲線，兩變量組間總生存率均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）：有環(huán)形強(qiáng)化者生存時間明顯長于無環(huán)形強(qiáng)化者（圖2a）；dHGP組生存時間明顯長于非dHGP 組（圖2b）。

圖2 CRCLM 患者生存曲線。圖2a：以環(huán)形強(qiáng)化分組；圖2b：以dHGP 分組。Figure 2.Survival curve of CRCLM patients.Fgirue 2a: Group with ring enhancement.Figure 2b: Group with dHGP.

3 討論

根據(jù)本研究結(jié)果可以得知：①CRCLM 病灶在肝臟三期增強(qiáng)CT 掃描成像中環(huán)形強(qiáng)化、強(qiáng)化時期是HGP 的獨立影響因素；②CRCLM 病灶環(huán)形強(qiáng)化及HGP 是67 例患者者OS 的獨立影響因素，病灶強(qiáng)化方式是環(huán)形強(qiáng)化、HGP 類型為dHGP 組患者5 年生存率分別為49.2%，49.6%，OS 明顯長于無環(huán)形強(qiáng)化及非dHGP 組患者。

三期增強(qiáng)CT 是診斷肝臟疾病的最常見影像診斷方法[10]，病灶強(qiáng)化方式與腫瘤周邊血供及惡性程度有關(guān)。Semelka 等[11]研究顯示在肝轉(zhuǎn)移瘤中，至少有瘤內(nèi)和瘤周兩種類型血流動力學(xué)改變。肝轉(zhuǎn)移瘤動脈期一過性強(qiáng)化主要原因是腫瘤壓迫其周圍的肝實質(zhì)、門靜脈及肝靜脈，從而相應(yīng)區(qū)域動脈-門靜脈交通或動脈-門靜脈分流增加所致；而動、靜脈期持續(xù)性強(qiáng)化與腫瘤周邊血管多少有關(guān)。Kambadakone等[12]研究表明dHGP 和pHGP 腫瘤邊緣的血管是由萌發(fā)的新生血管形成的，周圍常伴有淋巴細(xì)胞浸潤；而rHGP 腫瘤則依賴周圍正常肝竇血管供血。上述研究為CRCLM 強(qiáng)化方式是HGP 的獨立影響因素提供了理論支持。

在CRCLM 影像特征與HGP 關(guān)系研究中，國內(nèi)尚未檢索到相關(guān)研究，國外僅Semelka 等[11]研究表明在早期增強(qiáng)MR 圖像上，病灶周圍肝實質(zhì)強(qiáng)化的厚度與相應(yīng)病理邊緣厚度的增加和邊緣細(xì)胞改變的增加呈顯著正相關(guān)。但該研究入組患者僅為7 例，研究結(jié)果具有一定的局限性。

在HGP 預(yù)測CRCLM 患者預(yù)后研究中，van Dam 等[5]的研究表明dHGP 組OS 明顯高于rHGP 或pHGP。Latacz 等[6]結(jié)果顯示對于CRCLM 患者dHGP是良好的預(yù)后標(biāo)志，而rHGP 則是負(fù)面的預(yù)后因素。張銀麗等[13]提出的dHGP 患者的3 年無進(jìn)展生存期明顯優(yōu)于rHGP 患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，HGP 是CRCLM 預(yù)后的獨立影響因素。上述研究結(jié)果均與本研究結(jié)論基本相近。

Terayama 等[14]的研究表明49%患者以dHGP 為主，47%患者以rHGP 為主，3%患者以pHGP 為主，其中dHGP 占比略低于本研究，主要原因可能是與入組樣本量有關(guān)，該研究樣本量僅29 例，而本研究樣本量為84 例，樣本量遠(yuǎn)大于該研究。然而Liang等[15]提出HGP 對于預(yù)后的影響可能來自其他原因：首先，dHGP 中厚厚的促結(jié)締組織增生環(huán)可能是腫瘤擴(kuò)張的機(jī)械屏障，從而導(dǎo)致相對較好的預(yù)后。其次，rHGP 中預(yù)先存在的血管系統(tǒng)的共同選擇比dHGP 中的血管生成過程更有效，更適合腫瘤的生長，因為這種血供顯示出比dHGP 中更少的缺氧和血管滲漏。

本項研究主要的局限性：①本項研究為回顧性研究，樣本量較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量；②本研究通過具有5 年臨床經(jīng)驗的影像科醫(yī)生及10 年病理科醫(yī)生對樣本進(jìn)行觀察，具有一定的主觀性；③由于國內(nèi)外對本項研究較少，因此缺乏相關(guān)研究的文獻(xiàn)支持。

綜上所述，CRCLM 肝臟三期增強(qiáng)CT 環(huán)形強(qiáng)化及強(qiáng)化時期是HGP 的獨立影響因素；CRCLM 環(huán)形強(qiáng)化、HGP 是患者OS 的獨立影響因素。未來通過擴(kuò)大樣本量、邀請更多影像科及病理科醫(yī)生共同參與，可獲得更具指導(dǎo)意義的影像數(shù)據(jù)，這對于臨床合理選擇治療策略以及患者預(yù)后具有一定的指導(dǎo)意義。