貝葉斯CT 灌注算法對急性缺血性腦卒中患者腦梗死核心的評估價值

羅素金，魏新華，阮秀杭，黎玉婷，廖玉婷

（1.廣州醫科大學附屬市一人民醫院 廣州市第一人民醫院放射科，廣東 廣州 510623；2.GE 藥業，廣東 廣州 510623）

腦卒中是我國成年人致殘、致死的首位病因,具有發病率高、患病率高、死亡率高和復發率高的特點，其中急性缺血性腦卒中（Acute ischemic stroke，AIS）所占比例最大，約占所有腦卒中的70%[1]。AIS患者發病如在時間窗內（4.5 h），一般給予靜脈注射組織纖溶酶原激活劑（tPA）[2-4]，但對于超時間窗（6～24 h）的患者，多個隨機對照實驗證明，通過影像學評估指導下的血管內治療，對超時間窗的患者是獲益的[5-7]，因此，目前對于超時間窗的AIS 患者推薦通過影像學評估后再進行血管內治療[8-9]。影像學評價中最重要的內容包括梗死核心大小的判斷，雖然MRI 擴散加權成像（DWI）可對早期梗死核心提供最準確的評價[10]，但其在實際臨床工作中因為設備可及性及成像時間等原因受到限制。而CT 灌注成像（CTP）因其快速的獲取性，在AIS 腦梗死核心評價中應用更廣。CTP 軟件可通過不同的算法創建腦灌注圖，顯示腦血容量（CBV）、腦血流量（CBF）、平均通過時間（MTT）、到達最大峰值時間（Tmax）等多個參數。綜合分析上述參數的基礎上，可視化顯示梗死核心和缺血半暗帶[11]。

盡管CTP 潛力巨大，但其在AIS 評估中的適用性及準確性一直受到質疑。其中主要的原因是缺乏標準化后處理協議。根據所使用的灌注處理算法和閾值，不同的CTP 軟件得出的梗死體積和空間位置有所不同[12-13]。奇異值分解（SVD）算法是較為常用CTP 圖像后處理算法，該算法在正常側大腦前動脈或大腦中動脈選擇動脈輸入功能（AIF），并從上矢狀竇選擇靜脈流出功能。使用具有延遲和色散校正的SVD 自動對AIF 進行反卷積，并生成灌注圖。此外，延遲不敏感算法是近年來較為流行的CTP 算法，也是常用軟件RAPID 采用的算法[11]。貝葉斯CT灌注算法是近年來新研發的一種基于大數據概率的血流動力學參數的灌注算法，通過與流體模型對比掃描研究，貝葉斯算法能更加精確地反映血流灌注的真實情況[14]。但相對于以上兩種CTP 算法，貝葉斯灌注算法在實際臨床應用中較少，其準確性仍待更多的驗證。本研究的主要目的是比較貝葉斯CT 灌注算法在評估AIS 患者腦梗死核心的價值。

1 資料與方法

1.1 患者選擇

本研究經過醫院倫理委員會批準。連續收集2018 年1 月1 日—2020 年8 月30 日在本院門診或急診“腦卒中綠色通道”診治的患者，患者入院后均進行一站式CT 檢查，包括CT 平掃，CT 血管成像（CTA）和CTP。納入標準：①發病到一站式CT 檢查時間不超過24 h；②CTA 上顯示有前循環大血管（頸內動脈（ICA）/大腦中動脈/大腦前動脈）重度狹窄或閉塞（狹窄程度為75%～100%）；③72 h 內行MR DWI 或CT 平掃復查。排除標準：①雙側血管均有病變；②一站式CT 檢查圖像質量差；③顱內出血；④后循環血管病變。分別記錄患者的年齡、性別、閉塞部位（ICA/大腦中動脈（M1 段、M2 段）/大腦前動脈（A1 段、A2 段））、入院時的美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分等資料。

“康樸（中國）公司在中國政府提倡的減肥增效、耕地質量保護、農產品品質提升等領域擁有先進的理念、制造工藝與卓越的產品。”康樸（中國）副總經理李玉曉介紹說。會上，康樸（中國）針對不同領域推出多種高端產品。在減肥增效方面，根據中國的土壤與種植現狀，推出了含有第二代DMPP、NPI氮磷增效技術的穩定性復合肥料、穩定性硝基復合肥料、穩定性尿素等產品，在耕地質量保護領域推出了硅基中微量元素肥，在農產品品質提升領域推出了養分聚攏技術、靶向供肥養分傳輸技術的液體肥、葉面肥。

1.2 一站式CT 掃描方案

所有患者CT 檢查均采用日本東芝320 排Aquilion One CT 掃描。CT 平掃用于排除腦出血及檢測可能存在的缺血性病變和確定掃描范圍。CTP Z 軸覆蓋范圍為160 mm，準直為0.625 mm，每層的軸向圖像重組層厚為0.5 mm，管電壓為80 kV,管電流為150 mAs。CTA 范圍為ICA 顱內段至顱頂。掃描前在右手肘正中靜脈留置20G 留置針管，連接高壓注射器（Irich,XD 2501-C），CT 對比劑采用優維顯（370 mgI/mL），劑量70 mL，速率5 mL/s，隨后以50 mL的生理鹽水沖洗，流率為5 mL/s。從對比劑注射延遲7 s 后開始啟動動態容積掃描模式，先采集一期作為蒙片，11～36 s 動脈期掃描間隔2 s，40～60 s 靜脈期掃描間隔5 s，總掃描時間為60 s，分17～19 期采集。

成年健康合格雌性日本大耳白兔21只，體質量2.34～3.18 kg，由四川省醫學科學院-四川省人民醫院實驗動物中心提供和飼養，許可證號：SYXK(川)2013-110。

見表1。中位數年齡為66.0 歲，中位數基線NIHSS 評分為8 分。圖1，2 分別展示了1 例大腦前動脈A1 段重度狹窄及大腦中動脈M1 段閉塞的卒中患者在貝葉斯、oSVD、cSVD 三種不同軟件估算的梗死核心體積及最終梗死核心體積比較。

1.3 CTP 圖像處理

所有CTP 數據傳輸到OLEA 工作站（Olea Sphere（SP6.0）；La Ciotat，法國）進行自動化后處理，該工作站默認提供3 種不同灌注算法，分別是貝葉斯CT 灌注算法，振蕩指數奇異值分解（oSVD）算法和循環奇異值分解（cSVD）算法。AIS 病人臨床基本資料：年齡（中位數±上下四分位數）66.00（55.20，76.80）歲，男42 例（71%），NIHSS 評分（中位數±上下四分位數）8.00（3.20，14.00）分，閉塞或重度狹窄部位：ICA 8 例（14%），ICA 并M1 4 例（7%），M1 29 例（49%），M2 11 例（19%），M1～2 2 例（3%），A1 2 例（3%），A1 并M1 2 例（3%），A2 1 例（2%）。

王維曰“色空無礙，不物物也，默默無際，不言言也。”他以禪宗“空”為基礎創作的山水詩納萬象而神韻天成，鳶飛草長而川流不息。契合了禪宗“色即是空，空即是色”的圓融無礙的境界。被王漁陽譽為“字字入禪”的輞川絕句，完整地詮釋了中國禪宗對王維詩歌的影響。

在AIS 患者中，梗死核心體積大小的準確定量有助于確定適當的干預措施和預后判斷[18-19]。梗塞估計過高可能導致患者被排除在再灌注治療之外，而梗塞估計過低可能增加血運重建手術后出血導致臨床結果不佳[15]。本研究中，初步比較了貝葉斯CT灌注算法和SVD CT 灌注算法（包括oSVD 及cSVD）在估計梗死核心體積方面的價值。經研究表明，由于cSVD、oSVD CT 灌注算法估算的梗死核心體積與實際梗死核心體積間不具有線性相關，因此本文采用Spearman 秩相關分析它們之間的一致性。通過統計分析證實，當與實際梗死體積相比較時，無論是Spearman 相關性分析，還是ICC 值一致性分析，貝葉斯CT 灌注算法都顯示良好的結果。同時，從散點圖趨勢中也可以看出貝葉斯灌注算法估算的體積與實際梗死體積基本呈現出線性相關，Spearman 相關系數為0.98；而另外兩種灌注算法則與實際梗死體積明顯不是線性相關，并處于參考線下方，表明這兩種灌注算法均低估了實際梗死體積，而貝葉斯灌注算法中只有幾例數據較明顯偏離參考線，回看樣本數據考慮可能原因為梗死核心體積太大（超過100 mL），實際原因有待在后續研究中加大樣本量進行探討或驗證。

分類變量以數字（百分比）表示。使用Shapiro-Wilk 檢驗連續變量的正態性，非正態分布變量采用中位數±上下四分位數體現。對各款軟件估算的梗死體積與最終梗死體積做Spearman 秩相關分析、ICC 及Bland-Altman 一致性分析。ICC 值根據之前研究分4 個等級：＜0.50（差），0.50～＜0.75（中等），0.75～＜0.90（良好），≥0.90（優秀）[17]。P 值＜0.05 為差異有統計學意義。所有統計分析均使用Medcalc 軟件（版本19）。

1.4 最終梗死核心體積評估

研究表明NCCT 與DWI 對早期梗死的顯像差異較小[16]。因此，本研究采用病人發病72 h 內進行DWI 隨訪確定最終梗死核心體積，如果沒有DWI 檢查，則采用72 h 內的CT 平掃進行最終梗死核心體積確定。最終梗死核心體積由一名影像科主治醫生在DWI 或CT 平掃上手工繪制梗死核心輪廓進行前后兩次不同時間的評估，兩次評估間隔周期為1月。將工作站軟件包計算的基線CTP 梗死核心體積值與DWI 或CT 平掃隨訪測量的最終梗死核心體積進行比較。對于有過往卒中病史的患者，在分割時排除舊梗死區域。

1.5 統計學分析

在SVD 算法基礎上，又分為cSVD 算法和oSVD 算法。cSVD 缺血核心被定義為與對側半球相比rCBF 降低到＜40%同時到達最大峰值的絕對時間（aTmax）增加＞2 s；oSVD 缺血核心被定義為與對側半球相比rCBF 降低到＜45%同時到達最大峰值的相對時間（dTmax）增加＞4 s；兩者濾波值均為0。

2 結果

2.1 研究人群的臨床基線特征

例2 “平面外一條直線與此平面內的一條直線平行，則該直線與此平面平行”是一個復合命題，其正確的命題網絡表征如圖1所示.

表1 各種灌注算法所估算的梗死核心體積與最終梗死核心體積的相關性和一致性

圖1 右側大腦前動脈A1 段重度狹窄的卒中患者的DWI 及各灌注算法的簡圖。腦梗死核心（白色/紅色）在視覺上有或多或少的相似之處。圖1a 為DWI 圖。圖1b 為貝葉斯CT 灌注算法圖。圖1c 為cSVD 算法圖。圖1d 為oSVD 算法圖，所對應估算出的梗死核心體積分別為44.45 mL、45.5 mL、12.88 mL、12.37 mL。Figure 1.The schematic diagram of DWI and various perfusion algorithms of a stroke patient with severe A1 segment stenosis of the right anterior cerebral artery.The infarcted core (white/red) is more or less visually similar across the four maps of DWI (Figure 1a),Bayesian CT perfusion algorithm(Figure 1b),cSVD algorithm(Figure 1c),and oSVD algorithm(Figure 1d).The corresponding estimated infarct core volumes were 44.45 mL,45.5 mL,12.88 mL,and 12.37 mL,respectively.

圖2 右側大腦中動脈M1 段閉塞的卒中患者的DWI 及各灌注算法的簡圖，腦梗死核心（白色/紅色）在視覺上亦有不同程度的相似之處。圖2a 為DWI 圖。圖2b 為貝葉斯CT 灌注算法圖。圖2c 為cSVD 算法圖。圖2d 為oSVD 算法圖。所對應估算出的梗死核心體積分別為57.70 mL、37.57 mL、43.7 mL、18.34 mL。Figure 2.The schematic diagram of DWI and various perfusion algorithms of a stroke patient with right middle cerebral artery M1 occlusion.The infarcted core (white/red) is also more or less visually similar across the four maps of DWI (Figure 2a),Bayesian CT perfusion alorithm(Figure 2b),cSVD algorithm(Figure 2c) and oSVD algorithm(Figure 2d).The corresponding estimated infarct core volumes were 57.70 mL,37.57 mL,43.7 mL and 18.34 mL,respectively.

2.2 梗死核心

腦梗死后的最終梗死核心體積由同一主治醫生進行兩次不同時間段評估，對其進行ICC 一致性分析，ICC 值為0.998（0.997～0.999），而最終梗死核心體積中位數± 上下四分位數為 12.64 mL（3.47，23.76）。59 例病人使用3 種不同灌注算法估算的中位數梗死核心體積見表1。貝葉斯CT 灌注算法所估算的梗死核心體積與最終梗死核心體積有強的相關性及顯著的統計學差異（r=0.98，P＜0.000 1），oSVD 算法估算的梗死體積與最終體積亦有較強相關性及顯著的統計學差異（r=0.78，P＜0.000 1），cSVD算法估算的梗死體積與最終體積的相關性較差（r=0.60，P＜0.000 1）。

OLEA 工作站軟件允許每種灌注算法均可定義核心梗死區和半暗帶的閾值設置，每一種算法都使用灌注圖和對側半球閾值的不同組合，用于量化梗死和半暗區并提供不匹配值，以及用戶定義的感興趣區（ROI）來勾勒缺血區域[15]。所有的算法均可自動識別左右腦、中線，自動分割和自動進行運動校正。

散點圖顯示貝葉斯、oSVD、cSVD 三種灌注算法基線梗死體積與最終梗死核心體積之間關系（圖3）。用標準差及Bland-Altman 圖分析各軟件估算的梗死核心體積與最終梗死體積大小間的差異（圖4）。在與最終梗死體積范圍（DWI/CT）相比，各種灌注算法預測誤差的均值、標準差和95%置信區間見表2。通過統計分析發現，oSVD 算法及cSVD 算法與DWI/CT 間存在差的一致性，所對應的ICC 值均低于0.5。而貝葉斯CT 灌注算法與DWI/CT 間存在良好的一致性（ICC 0.76；95%CI 0.63～0.85）。

圖3 散點圖顯示貝葉斯、cSVD 和oSVD 估算缺血核心體積與最終梗死體的關系。虛斜線代表參考線（x=y）。Figure 3.Scatter plots show the relationship between ischemic core volume estimated by Bayesian,cSVD,and oSVD and final infarction.The virtual slash represents the guide line(x=y).

圖4 Bland-Altman 圖顯示貝葉斯、cSVD 和oSVD 估算缺血核心體積與最終梗死體的一致性。中間虛線顯示是平均差異，上、下虛線表示95%的可信區間。Figure 4.Bland-Altman plots show the consistency between Bayesian,cSVD,and oSVD estimates of ischemic core volume and final infarct.The median dotted line is the mean difference,and the upper and lower dotted lines are the 95% confidence intervals.

表2 各種灌注算法所估算的梗死核心體積與最終梗死核心體積的平均差異

3 討論

貝葉斯CT 灌注算法是一種基于大數據概率的血流動力學參數的灌注算法，其缺血核心被定義為與對側半球相比相對腦血流量（rCBF）降低到＜25%同時對比劑達峰的相對時間（dTTP）增加＞5 s，濾波值為7。

干涉合成孔徑雷達(Interferometric Synthetic Aperture Radar，InSAR)[1]是在合成孔徑雷達(Synthetic Aperture Radar，SAR)基礎之上發展起來的對地測量技術.通過對地表發射天線信號，接收地表反射回來的回波信號獲取干涉圖像，經相位解纏，從干涉條紋中獲取地形高程數據，測算出地表形變.隨著計算機應用技術的迅猛發展，InSAR技術經歷了跨越式發展，被廣泛應用于地質災害預測、地形地貌測繪、軍事導向和生活信息獲取等領域[2]，具有重要的應用價值.

目前國際上對AIS 梗死體積有多種自動化評估方法，較為流行的軟件有RAPID[20]、ISP 及Syngo.via CT Neuro Perfusion（Syngo.Via CT）等。不同軟件由于采用的灌注算法及對梗死體積閾值設定不一，因此不同軟件估算出的梗死體積不一。RAPID 使用的是延遲不敏感算法，梗死核心定義為rCBF＜30%；ISP 采用的是延遲敏感算法，采用3D 運動校正和過濾應用于所有掃描，梗死核心定義為MTT 145%并CBV＜2.0 mL/100 mL；Syngo.Via CT 灌注采用的是延遲不敏感算法的反褶積模型，以對側作為相對值的參考，引流時間最長的一側自動判定為病變側，梗死核心定義為CBV＜1.2 mL/100 mL[11]。同時研究也表明，3 種不同的灌注算法在梗死核心體積方面均存在不同程度的差異性[11]。本研究中亦得出相同的結論，不同的灌注算法不同的閾值設定，均會產生不一樣的結果。而我們的結果產生的可變性也可能部分歸因于不同的采集算法。貝葉斯CT 灌注算法及SVD 算法雖都是基于延遲不敏感算法來補償造影劑的到達延遲，但貝葉斯CT 灌注算法是基于大數據概率的算法，在殘差函數估計過程中最大限度地減少振蕩、示蹤延遲和噪聲的影響[21]。從本研究中的表1，2 中可以看出，3 種不同灌注算法，因其閾值設置的不同，對實際核心梗死體積的評估及與實際核心梗死體積的差異性均不同。雖然3 種灌注算法均對實際梗死體積有不同程度的低估，但是貝葉斯由于其獨特的算法，在核心梗死體積估算中差異性是最小的，并且表現良好的一致性（ICC 值為0.762）。此外，另外兩種算法盡管在統計學上顯示出與實際梗死體積具有一定的相關性，但相關性較差，并且差異性較大及ICC 值較低，考慮的原因可能為其閾值的設定及運算方法有關；因兩者中均采用傳統的奇異值反褶積進行對數據的技術。然而，奇異值分解方法本身就容易受到噪聲的影響，因為濃度時間曲線的微小變化可能導致反卷積后殘差函數的大偏差；這些殘留計算的誤差最終導致血流動力學計算參數的系統性偏差[22]，因此所估算出的體積受其影響而產生較大的差異。盡管CTP 的使用越來越多，但對于哪個參數是定義梗死核心的最佳參數，制造商之間并沒有明確的共識。因此本文采用了一種新的估算梗死核心體積的方法，為臨床醫生提供更多的可選擇性。而本文也與以往研究[15]結論一致，貝葉斯CT 灌注在梗死核心估算上有極強的一致性，Spearman 相關系數達0.98。

Miou 等[11]研究結果顯示不同CT 灌注算法對梗死核心體積的測量差別很大，使用相同的算法也不能保證最優一致性。本研究中也證實了該觀點，本研究中在貝葉斯CT 灌注算法上，在梗死核心閾值相同的情況下，將最優濾波值由7 降低到1，所估算出的梗死體積差別較大；與最終梗死體積比較，其一致性也較差（ICC=0.28）。oSVD 和cSVD 雖然是在SVD基礎上進行優化的，運算方式相同，但是兩者對梗死核心閾值的選擇不同，同樣也造成估算結果不一致。同時，通過本研究發現這兩種算法在梗死核心體積方面均存在低估現象。

本研究中雖初步表明了貝葉斯CT 灌注在評估梗死核心上有極強的一致性，但其一致性ICC 值為良好，并未得出優良的一致性，考慮的原因除了樣本量較小外，亦可能是受到側支等級的影響。因為梗死核心體積估算的準確性除了受不同軟件閾值的影響外，還受側支循環等級及血栓斑塊性質等因素的影響。多個研究證明了良好的軟腦膜絡脈與核心生長有關，并能減慢缺血區轉化成梗死核心的速度[19，23-24]。而早在2018 年時有研究表明頸動脈平均管壁標準化指數及斑塊內脂質核心體積與同側頸內動脈供血區急性腦梗死體積有很強的正相關性[25]。但本研究并未就此作出研究分析，在后續的研究中需加大樣本量證明該觀點。

本研究也存在以下幾個不足，首先，本研究納入研究樣本量較少，并未進行亞組分析，對基于貝葉斯CT 灌注算法評估梗死核心體積的準確性還需要更大樣本的驗證；其次，是納入研究的樣本梗死體積無設定閾值大小，由于CTP 對小梗死灶的估算欠準確。此外，本研究中對最終梗死體積評估選擇的時間點較晚，可能會造成部分缺血半暗帶轉化為梗死區，導致最終梗死體積測量偏大；最后，由于梗死體積范圍是人為手動繪制的，可能會導致測量誤差，對結果產生一定誤差。

總之，不同灌注算法由于其對腦梗死核心閾值設定的不同，在評估腦梗死核心體積上均存在不同程度的差異性。而貝葉斯CT 灌注算法是突破傳統的基于大數據模型的算法，對梗死核心體積的評估有較高的準確性，可為臨床醫生提供一種新的評估方式。而貝葉斯除了在梗死核心體積方面做出較準確的評估外，其對半暗帶及側支的評估是否有價值或其準確性如何，有待以后更多的樣本、數據進行驗證。