沙庫巴曲纈沙坦對合并與不合并2型糖尿病射血分數降低心力衰竭患者心室重構及預后的影響*

周琴，嚴煒

（南通市第二人民醫院 心內科，江蘇 南通 226002）

心力衰竭是心肌損傷導致心功能變化的綜合征，是所有心血管疾病的終末期表現。心力衰竭、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）是影響人類健康的公共衛生問題，兩者是各自的獨立危險因素，常合并發生[1-2]。目前研究證實，心力衰竭是T2DM 患者的結局事件之一，控制血糖可改善T2DM 患者心力衰竭的發生、發展[3]。沙庫巴曲纈沙坦是近年來慢性心力衰竭治療領域具有突破性的創新藥物，可同時抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，調節利鈉肽系統，擴張血管，預防或逆轉心血管重構，促進尿鈉排泄。沙庫巴曲纈沙坦被證實為目前唯一一種標準治療并顯著改善心力衰竭患者預后的藥物[4]。T2DM 作為心力衰竭患者常見合并癥，是否影響射血分數降低心力衰竭患者沙庫巴曲纈沙坦治療效果尚未見報道。鑒于此，本研究開展前瞻性研究，探討沙庫巴曲纈沙坦對合并與不合并T2DM 射血分數降低心力衰竭患者心室重構及預后的影響，為沙庫巴曲纈沙坦治療合并T2DM 射血分數降低心力衰竭提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年2 月—2020 年2 月南通市第二人民醫院收治的101例心力衰竭患者為研究對象，其中57例不合并T2DM 作為對照組，44例合并T2DM 作為研究組。兩組患者臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者自愿簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①心力衰竭符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]診斷標準；②T2DM 診斷符合《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[6]診斷標準；③紐約心臟病協會（New York Heart Association,NYHA）分級為Ⅱ、Ⅲ級；④左心室射血分數（left ventricular ejection fraction,LVEF）≤40%；⑤年齡＞18 歲；⑥生命體征及病情穩定；⑦肝、腎等重要臟器功能健全。

1.2.2 排除標準①血鉀＞5.4 mmol/L；②嚴重心肺疾病者；③伴有腦血管疾病、惡性腫瘤、血栓栓塞史、免疫缺陷、血液系統疾病及嚴重感染者；④伴有吸毒史、藥物濫用史、心源性休克史者；⑤妊娠及哺乳期女性；⑥既往有藥物濫用史、出血史者；⑦伴有精神性疾病者；⑧對本研究藥物過敏者；⑨急性心力衰竭者；⑩伴有胃腸道疾病，營養不良者；?依從性差者，未完成治療療程者。

1.3 方法

兩組患者均行強心、利尿、補鈉等常規治療（不使用血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑），口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（國藥準字J20171054，瑞士諾華公司，規格50 mg/片），50 mg/次，2 次/d，持續治療2 周后檢測腎功能、血鉀等，患者耐受則增至100 mg/次，2 次/d。研究組血糖輕度升高者僅給予健康教育、飲食控制及適量運動指導，血糖明顯升高者口服鹽酸二甲雙胍片（國藥準字H20023370，中美上海施貴寶制藥有限公司，規格500 mg/片），500 mg/次，2 次/d。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效參照文獻[7]方法持續治療12 個月后進行療效評價，分為顯效、有效和無效，總有效率=顯效率+有效率。

1.4.2 心室重構指標測定所有患者治療前、治療后（持續治療12 個月后）分別采用彩色多普勒超聲儀（Acuson Sequoia 512型，德 國SIEMENS 公司）、心動圖檢查心室重構情況，觀察并記錄LVEF、左心室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic volume,LVEDD）、左心室收縮末期內徑（Left ventricular end-systolic diameter,LVESD）。

1.4.3 心肌損傷標志物測定所有患者治療前后抽取靜脈血3 mL，采用酶聯免疫吸附試驗測定氨基端腦肽鈉前體（amino-terminal-pro-brain peptide,NT-pro BNP），免疫比濁法測定心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin Ⅰ,cTnⅠ）。

1.4.4 藥物安全性統計所有患者治療期間藥物不良反應發生情況，包括血管性水腫、低血壓、腎功能異常、高鉀血癥、頭暈、咳嗽。

1.4.5 近期預后自治療首日起隨訪12 個月，統計兩組患者心臟不良事件，包括心源性死亡、因心力衰竭加重入院及惡性心律失常情況。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（）表示，比較用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組總有效率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.564，P=0.453）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較例（%）

2.2 兩組治療前后心室重構的變化

兩組治療前后LVEF、LVEDD、LVESD 的差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），研究組均低于對照組。見表3。

表3 兩組治療前后心室重構的差值比較（）

表3 兩組治療前后心室重構的差值比較（）

2.3 兩組心肌損傷指標的變化

兩組治療前后NT-pro BNP、cTnⅠ的差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），研究組均低于對照組。見表4。

表4 兩組治療前后心肌損傷指標的差值比較（ng/L，）

表4 兩組治療前后心肌損傷指標的差值比較（ng/L，）

2.4 兩組藥物不良反應情況

兩組總不良反應發生率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.018，P=0.893）。見表5。

表5 兩組患者藥物不良反應發生情況比較例（%）

2.5 兩組近期預后比較

截止隨訪結束，研究組1例失訪。兩組總心臟不良事件發生率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.071，P=0.790）。見表6。

表6 兩組近期預后比較例（%）

3 討論

糖尿病、高血壓、心肌炎及心肌梗死等心肌疾病、結締組織病等心臟負荷過重疾病均可誘發心肌結構及功能改變，造成心室充盈、射血障礙，導致慢性心力衰竭。心室重構是心力衰竭發生的基礎，心肌細胞損傷會增加心臟容量負荷，使心肌室壁張力升高，刺激細胞因子、信號肽的釋放，激活NT-pro BNP 等多種神經內分泌因子的合成、分泌，造成或加劇氧化應激反應，長時間激活神經分泌因子可促進心室重構發生，促進病情進展。目前臨床治療心力衰竭的目標在于延緩心力衰竭病情惡化、緩解呼吸困難等臨床癥狀，以便提高患者生活質量，改善預后。西藥是目前治療心力衰竭的主要方法，2017 年我國沙庫巴曲纈沙坦鈉上市，《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]推薦該藥為Ⅰ類藥物，B 級證據。《改善心肌代謝藥物臨床應用中國專家共識（2021）》[8]推薦沙庫巴曲纈沙坦用于心力衰竭一線治療。VADUGANATHAN等[9]研究顯示，在心力衰竭患者中應用沙庫巴曲纈沙坦鈉可降低心臟不良事件發生風險，也印證了沙庫巴曲纈沙坦鈉的療效。在臨床上多見合并T2DM 的心力衰竭患者，合并T2DM 是否影響心力衰竭患者沙庫巴曲纈沙坦治療效果尚未見報道，此外我國沙庫巴曲纈沙坦鈉上市較晚，缺乏沙庫巴曲纈沙坦相關臨床數據。

本研究結果表明，治療后研究組和對照組的總有效率無差異；研究組LVEF、LVEDD、LVESD、NTpro BNP、cTnⅠ的差值低于對照組；提示合并T2DM不影響沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數降低心力衰竭患者療效，但沙庫巴曲纈沙坦治療不合并T2DM射血分數降低心力衰竭患者，對其心室重構、心肌損傷改善效果更明顯。兩組總不良反應發生率、總心臟不良事件發生率無差異，說明合并T2DM 不影響沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數降低心力衰竭患者的藥物安全及近期預后。沙庫巴曲纈沙坦鈉片是一種新型抗心力衰竭藥物，該藥物由纈沙坦、沙庫巴曲按1∶1 制成，具有腦啡肽酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體雙效抑制劑作用，可通過2 種途徑增加體內內源性鈉尿肽含量，發揮舒張血管、逆轉心血管重構的作用。沙庫巴曲纈沙坦鈉片通過降低NTpro BNP、cTnⅠ水平，取得改善心力衰竭合并低鈉血癥患者心功能的效果，有利于改善患者預后。細胞炎癥因子是跨模型ST2 的功能適配體，當機體組織損傷后，會釋放大量炎癥細胞，造成炎癥級聯擴增反應，與ST2 復合體參與心肌細胞、心肌成纖維細胞負荷過度導致的應激反應。沙庫巴曲纈沙坦鈉片可通過減輕機體炎癥反應和應激反應，阻礙心室重塑，改善心功能，進而改善預后[10]。

綜上所述，合并T2DM 不影響沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數降低心力衰竭患者療效、藥物安全及近期預后；但沙庫巴曲纈沙坦治療不合并T2DM 射血分數降低心力衰竭患者，對心室重構、心肌損傷改善效果更明顯。后續仍需多中心、大樣本研究進一步驗證本研究結論。