腸道菌群代謝物與心房顫動關系的研究進展＊

李昌霞 謝家和② 謝東明② 李彎

心房顫動（房顫）是心房快速、不規則搏動而導致心房失去有效泵血功能的異常改變。隨著診斷技術提升、人均壽命延長、發病趨于年輕化等多個方面的影響，房顫的患病率越來越高。由于房顫致殘性強和發病率高的特點，導致患者及全球醫療衛生服務系統背上了沉重的經濟負擔。隨著對高通量多組學數據的聯合分析，腸道菌群代謝物的研究受到了廣泛的關注。越來越多的研究證據支持腸道菌群代謝物可通過炎癥反應、脂質代謝、氧化應激、抑制腎素-血管緊張素系統等方面影響心血管疾病[1]。目前通過研究腸道菌群代謝產物對房顫的影響，有望發現新的特異性標志物以指導人們更好地管理房顫。本文就腸道菌群代謝物與房顫關系的研究進展進行綜述。

1 腸道菌群的概述

環境對人類健康和疾病的影響是不可忽視的，其中相當一部分可能是由微生物群落介導或改變的。大量的微生物群落存在于人體表面及腸道中，隨著人類不斷的進化，居住在人類腸道中的菌群創造了特殊的適應性生態系統以便更好地適應宿主的生理變化[2]。隨著模型系統中機制試驗和多組學數據分析的發展，提高了研究者對人糞便樣本中微生物群落基因組DNA測序的準確性及數據分析的全面性，也提高了我們理解疾病和健康狀態下微生物群結構和功能的能力。在此基礎上腸道菌群與人類疾病的關系，從描述相關性研究過渡到發病機制研究[3]。腸道菌群不只局限在腸道中參與食物的消化、吸收、分解、轉運等過程，同時也能像細胞間信息交流那樣，彼此間進行信息傳遞。除此以外，它們還能同人類的組織細胞建立通信，其主要的通信途徑是依靠微生物衍生的代謝物產生不同的軸，使其與靶器官之間形成一個相互交叉的網，從而影響人們的健康[4]。

2 腸道菌群代謝物與房顫

腸道菌群在人體健康中具有調節作用，其潛在機制依賴于腸道微生物代謝物與靶器官的彼此作用。代謝物通過血液分布到機體較遠的部位，最后在其他區域積聚，擾亂靶區的健康[5]。現就幾種腸道菌群代謝物與房顫的關系進行闡述。

2.1 氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）與房顫

在奶酪、蛋黃、肉類和貝類等食物中富含豐富的膽堿、肉堿及卵磷脂，它們在腸道菌群的參與下轉化為三甲胺，進入門靜脈循環的三甲胺在黃素單氧化酶作用下氧化為TMAO[6]。雖然TMAO在心血管疾病中的作用已經被證實，但它對房顫的影響仍在探索階段。Büttner等[7]通過對比房顫患者和非房顫患者中TMAO水平發現房顫患者和非房顫患者的TMAO水平具有可比性。但是認為TMAO水平和房顫進展之間沒有關聯，同時猜測較高的TMAO水平可能是由常見的房顫危險因素和合并癥（如高血壓、腎功能障礙和冠心病）觸發的。而Yu等[8]則發現TMAO與房顫進展顯著相關。目前研究發現TMAO參與房顫進展的機制可能是調節心臟自主神經系統，參與炎癥反應，引起心肌纖維化，增加血栓形成風險等[9]。TMAO加速血栓形成的原因可能是誘導血小板聚集、增強血小板反應性、促進組織因子的表達、誘導內皮細胞損傷等[10]。

2.2 短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）與房顫

SCFAs是在腸道菌群參與下通過發酵復雜的多糖和蛋白質產生的[11]。G蛋白耦聯受體是SCFAs主要的信號通路之一，它參與調節人體幾乎所有的細胞和生理功能，其中FFAR2和FFAR3已被確定為G蛋白耦聯受體家族中最重要的SCFAs受體。研究表明FFAR2和FFAR3均與代謝性疾病相關，已成為治療2型糖尿病、哮喘、心血管疾病及代謝綜合征的有效靶點[12]。組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDACs）是影響SCFAs代謝的另一條重要通路。在心臟中，HDACs參與了心臟結構重塑，炎癥反應和能量代謝等過程，這些過程是導致房顫發生的重要因素[13]。最近的研究已經證明了HDACs抑制劑能有效降低小鼠心房纖維化和房性心律失常誘導率及快速起搏犬的電重構，提示HDACs抑制劑在治療房顫方面的作用[14]。SCFAs是HDACs的天然抑制劑，兩者呈現劑量濃度依賴關系，高SCFAs濃度對HDACs的抑制作用較低SCFAs濃度更強[15]。Zhang等[16]發現相比于非房顫組，房顫患者中參與了SCFAs相關合成的微生物基因有顯著差異。進一步探尋發現有關SCFAs合成相關的酶基因在房顫患者腸道中明顯減少，提示房顫中腸道菌群失調影響了SCFAs的生成，同時隨著SCFAs的減少，將增加房顫患者炎癥的發生，從而影響心房重構。

2.3 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）與房顫

LPS是革蘭陰性細菌細胞膜的組成部分，作為早期細菌感染的預警信號，它可以啟動強烈的免疫反應，當腸道生理屏障受到損害時，它可進入血液循環，促進慢性全身炎癥[17]。LPS在水溶液中由于其疏水性多酰基鏈而形成聚集體或膠束，需要借助血清中脂多糖結合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP）及免疫因子CD14，呈現給TLR4/MD2復合物從而引起多種信號的激活[18]。LPS與TLR4/MD2復合物的結合，最終會導致宿主免疫應答相關基因的表達[19]。一項研究表明，TLR4在房顫患者中表達顯著增加，可通過調節炎癥反應、促進心臟電重構影響房顫發病[20]。目前Pastori等[21]發現血清中LPS水平與房顫相關的不良事件之間存在顯著相關性，特別是當LPS在人體中的含量＞100 pg/ml時，患者發生房顫相關惡性事件的概率最高。而LPS的存在也可能會增加房顫患者不良事件發生率，主要原因是血清中LPS與內皮功能障礙和動脈粥樣硬化斑塊不穩定有關，同時LPS可刺激單核細胞源性凝血酶生成增加，這會導致房顫患者血栓事件發生風險增加。

血清中的LPS主要通過ERK1/2通路影響H9C2細胞中的纖維化相關因子，誘導心臟纖維化，改變心臟的結構和功能。研究表明在房顫患者中，LPS刺激下的H9C2細胞中miR-15a-5p水平上調，促進了房顫心肌纖維化[22]。此前血清中的miR-15a-5p已經被發現是心肌纖維化的生物標志物[23]。LPS也可能通過氧化應激參與了房顫的進展。一項研究表明，房顫患者中，LPS與血清中主要的抗氧化酶GPx3和SOD活性呈負相關，這表明LPS不僅可能增加促氧化酶的活性，還可能抑制抗氧化酶產生[24]。

2.4 膽汁酸與房顫

膽汁酸的轉化過程依賴于腸道菌群，過量攝入飽和脂肪會導致膽汁酸分泌增加，使腸道內存在過量膽汁酸，從而反過來影響腸道菌群[25]。進入循環的次級膽汁酸可以作為激素，調節代謝、炎癥和能量消耗等信號通路[26]。當膽汁酸過高時會產生心臟毒性，牛磺膽酸會降低慢Na+和Ca2+內向電流，同時增加外向K+電流，從而縮短心室肌細胞動作電位的持續時間，從而導致心肌電活動紊亂。然而，不同的膽汁酸種類可能會出現相反的結果。熊去氧膽酸（親水性膽汁酸）則被認為是心臟保護劑[27]。一項社區動脈粥樣硬化風險研究報告了通過非靶向代謝組學方法確定的血清代謝物與新發房顫風險的關聯，他們認為兩種共軛膽汁酸（乙二醇硫酸鹽和甘氨酸硫酸鹽）與新發房顫的風險顯著相關。隨后他們在另一人種中重復了試驗，結果和此前結果一致[28]。Wang等[29]發現在房顫患者中，鵝去氧膽酸與左房低電壓區呈現正相關，并且在小鼠模型中，鵝去氧膽酸與小鼠心房肌細胞凋亡呈現劑量依賴關系，這表明鵝去氧膽酸可能在房顫的結構重塑過程中發揮重要作用，其機制可能是膽汁酸能夠參與心房纖維化的調節。

2.5 尿酸與房顫

尿酸是人體代謝富含蛋白質和嘌呤的食物所分解產生的物質，尿酸主要通過尿液和糞便排泄，其中腎臟負責大部分的尿酸排泄，而腸道則貢獻了大概25%的尿酸排泄。在高尿酸血癥中，大量血清尿酸的腎外排泄會創造一個富含尿酸的腸道環境[30]。腸道菌群通過參與尿酸合成、代謝、轉運、排泄等多個過程及控制腸道屏障通透性來減輕高尿酸血癥所致的慢性炎癥及氧化應激[31]。在納入1 613例房顫受試者的研究中發現，高尿酸水平（尤其血清中尿酸水平＞6.9 mg/dl）可能作為房顫患者左室射血分數降低的重要標志物[32]。Wang等[33]對血清尿酸水平與不同類型房顫的關系進行了Meta分析提示在同一種類型的房顫患者中，高尿酸水平會顯著增加房顫發生率。而在不同類型房顫患者中，尿酸的水平也存在顯著差異。此外，張朝昀等[34]的研究中發現房顫患者中尿酸的水平也是左房纖維化的特異性的標志物，對預測心房纖維化程度具有一定參考價值。

3 展望

總之，目前腸道菌群代謝物與房顫之間的話題已成為當前研究的熱點。而針對腸道菌群代謝物與房顫的關系仍在探索階段，對于腸道菌群代謝物影響房顫的發病機制也尚不清楚，可能圍繞著炎癥反應、氧化應激、心房電重構、心房纖維化和血栓形成這幾個方面進行探索。同時對于兩者之間的因果關系仍需要進一步的研究。盡管腸道菌群代謝物對房顫的影響機制尚不明確，但是隨著多組學技術及模型系統中的機制試驗的發展，未來在這一領域的研究也會越來越多，這也將為房顫的防治提供新的辦法。