利拉魯肽聯合替米沙坦治療對糖尿病腎病患者腎功能和炎癥因子水平的影響

左俊榮 李寶福

（天津市津南醫院內科 天津 300350）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy, DN）是以腎小球硬化為主要形態學改變的糖尿病常見并發癥，是引發慢性腎臟病的重要病因之一，嚴重時可導致腎衰竭，還可誘發其他器官或系統病變，危害患者生命安全[1]。尿蛋白與肌酸酐比值（urinary albumin/creatinine ratio, UACR）是DN早期診斷有效指標，其水平與DN嚴重程度有著明顯的關聯性；長期高水平的血糖與糖基化終末產物等會造成腎轉化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）的表達增加，而后者會引發腎小球增大、加速腎小球硬化。目前臨床早期多采用藥物治療DN，其中替米沙坦可降低血壓水平，抑制腎小球硬化[2]；利拉魯肽具有抗氧化、抗炎等作用，可促進胰島素的分泌與合成，抑制機體分泌胰高血糖素，起到護腎作用[3-4]。鑒于此，本研究探討替米沙坦與利拉魯肽聯合對DN患者UACR、TGF-β的影響，旨在為臨床治療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2019年3月至2020年8月我院收治的101例DN患者根據擲硬幣法分為對照組（n＝50）和研究組（n＝51）。研究組：男27例，女24例；年齡40～62歲，平均年齡（55.03±3.19）歲；病程2～8年，平均病程（4.16±1.15）年。對照組：男29例，女21例；年齡39～58歲，平均年齡（55.67±3.23）歲；病程3～7年，平均病程（4.19±1.07）年。兩組一般資料對比差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準

納入標準：符合DN診斷標準[5]；無認知障礙，精神狀況良好；對研究藥物無過敏。

排除標準：其他原因引發的腎臟疾病；合并糖尿病急性并發癥；合并惡性腫瘤、嚴重感染；飲食、用藥依從性差者。

1.3 方法

所有患者均予以抗凝、降血糖、調脂、降壓等常規治療，對照組在此基礎上口服替米沙坦片（商品名：美卡素），40 mg/次，1次/d。在對照組基礎上，研究組皮下注射利拉魯肽（商品名：諾和力），第1周劑量為0.6 mg/d，第2周起劑量為1.2 mg/d，1次/d，根據患者病情適當增減藥量。兩組均連續治療2個月。

1.4 觀察指標

治療前、治療2個月后測定兩組腎功能、炎癥因子水平。

1）腎功能 取24 h尿液，尿微量清蛋白總量采用特種蛋白儀免疫散射比濁法測定，并計算 UACR。清晨空腹取3 mL肘靜脈血，離心取血清后，使用全自動生化分析儀（HF-240型）檢測血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、血肌酐（serum creatinine, Scr）。

2）炎癥因子 取兩組空腹8 h后晨起肘靜脈血，以3 500 r/min離心10 min后取血清，使用ELISA法測定腎TGF-β、白介素 -1β（interleukin-1β, IL-1β）、白介素 -6（interleukin-6, IL-6）水平。

3）不良反應發生情況 記錄兩組惡心嘔吐、嗜睡、頭暈頭痛等發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0進行統計分析，計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗。P＜0.05提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腎功能

治療前，兩組的SCr、UACR、BUN水平對比差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的SCr、UACR、BUN水平均較治療前下降，且研究組低于對照組（表1，P＜0.05）。

表1 治療前后兩組腎功能對比（±s ）

表1 治療前后兩組腎功能對比（±s ）

注：a) 與同組治療前相比，P＜0.05。

組別 SCr/(μmol·L-1) UACR/(mg·g-1) BUN/(mmol·L-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n ＝ 50） 122.15±20.11 90.22±15.24a) 281.26±30.12 165.23±20.31a) 9.26±2.17 7.11±1.26a)研究組（n ＝ 51） 120.97±21.24 81.26±14.32a) 282.64±29.67 135.29±19.87a) 9.42±2.25 5.16±1.20a)t值 0.287 3.046 0.232 7.489 0.364 7.966 P值 0.775 0.003 0.817 ＜0.001 0.717 ＜0.001

2.2 炎癥因子

治療前，兩組TGF-β、IL-6、IL-1β水平對比差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組TGF-β、IL-6、IL-1β水平均較治療前下降，且研究組低于對照組（表2，P＜0.05）。

表2 治療前后兩組炎癥因子水平對比（±s ）

表2 治療前后兩組炎癥因子水平對比（±s ）

注：a) 與同組治療前相比，P＜0.05。

組別 TGF-β/(μg·L-1) IL-6/(ng·mL-1) IL-1β/(pg·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n＝50） 174.26±26.32 150.32±20.14a) 132.02±30.26 106.35±20.68a) 53.25±8.45 38.32±5.24a)研究組（n＝51） 175.30±25.74 138.95±21.22a) 133.25±30.14 90.14±19.83a) 52.84±9.02 34.25±6.02a)t值 0.201 2.761 0.205 4.021 0.236 3.621 P值 0.841 0.007 0.838 ＜0.001 0.814 ＜0.001

2.3 不良反應發生情況

治療后，兩組不良反應發生率差異無統計學意義（表3，P ＞ 0.05）。

表3 兩組不良反應發生率[n（%）]

3 討論

DN是一種以腎小球功能和結構發生改變為病理特征的糖尿病微血管并發癥，患者腎功能隨糖尿病發展而進行性降低。DN有著較為復雜的發病機制，血流動力學異常、炎癥改變、氧化應激損傷及代謝紊亂均參與其發生。有研究認為，高血糖、高血壓是導致血管病變的主要原因，而炎性反應是病變過程的主要特征，故而控制炎癥反應對于減輕腎損傷有重要價值。TGF-β、IL-1β、IL-6屬常見的炎癥因子，其中TGF-β可致過度積聚細胞外基質，導致腎小球肥大，進而誘發腎小球硬化；IL-1β屬強力炎性細胞因子，會加快β細胞凋亡，與糖尿病的發生、發展關系密切；IL-6可促進腎小球微血管病變，促進病情進展，因此有效保護腎功能、降低炎癥因子水平是提高治療效果的關鍵所在[6-7]。

本研究中，研究組治療2個月后的TGF-β、IL-6、IL-1β水平低于對照組，提示予以DN患者利拉魯肽與替米沙坦聯合治療可使機體炎癥因子明顯減少。替米沙坦屬血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，結合AT1受體能力強，有確切血壓控制效果；可促進腎小球系膜細胞、血管壁肌細胞合成負電荷硫酸類肝素樣物質，對尿蛋白濾過發揮阻滯作用，進而恢復電荷屏障，使腎小球濾孔徑縮小，改善濾過膜通透性，從而減少蛋白滲漏；對胰島素敏感性具有改善作用，可調節患者血糖水平[8-9]。利拉魯肽是與人胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）具有相同序列的GLP-1類似物，可延緩胃排空、穩定血糖；可增加腎小球濾過率，減少尿蛋白排泄，起到腎功能保護作用[10]。SCr為肌酸的分解產物，在輕度腎損害和正常時的排出量基本不變，能有效判斷腎小球的濾過功能是否正常；UACR水平相對穩定，其對DN進展的敏感性較高，是腎功能早期損害的有效指標。有研究表明，GLP-1對胰腺β細胞起直接作用，且利拉魯肽與GLP-1受體互相作用，進一步提升環磷酸腺苷含量，進而對胰島素的分泌起到控制作用，從而發揮降低血糖水平的效果[11]。經皮下注射后，可提高對中性內肽酶、二肽基肽酶Ⅳ的穩定性，可發揮長效控制血糖水平的作用，進而減輕腎損傷；此外，還可提高腎臟抗氧化酶的活性，進而減輕腎臟氧化應激反應，同時可減少炎癥因子釋放和免疫復合物沉積，發揮多重保護腎功能的作用[12-13]。本研究結果顯示，兩組治療后SCr、UACR、BUN水平均降低，且研究組低于對照組，提示兩種藥物聯合使用可進一步改善DN患者腎功能，其原因在于，兩種藥物聯合使用，可發揮協同作用，進一步提升降糖作用，進而起到良好的護腎效果。同時兩組不良反應發生率差異無統計學意義，表明聯合利拉魯肽不會使得不良反應增加，安全性較好。

綜上所述，替米沙坦聯合利拉魯肽治療可有效減輕DN患者炎癥狀態、保護腎功能，且用藥安全性較高。