阿帕替尼配合化療對晚期非小細胞肺癌患者預后的影響

陳菊英，王紅哲，練曉珊，吳曉哲

（1.廣州泰和腫瘤醫院藥學部；2.廣州泰和腫瘤醫院腫瘤內科，廣東廣州 510030）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是呼吸系統常見的惡性腫瘤。目前，臨床對NSCLC 的發病機制還未完全明確，但已有研究證實，NSCLC 與長期吸煙、電離輻射、粉塵吸入及肺部慢性感染相關[1]。研究顯示，NSCLC 發病率、惡性程度較高，5 年生存率較低，尤其是晚期NSCLC患者，預后更差[2]。晚期NSCLC 患者多以化療為主，含鉑類藥物的雙藥化療效果得到臨床一致認可，在臨床得到廣泛應用[3]。但調查顯示，其化療效果仍存在個體差異，部分患者仍難以獲得預期療效[4]。靶向治療是近年來NSCLC 治療研究熱點，阿帕替尼是抗血管生成制劑，既往多將其用于晚期胃癌的治療[5]。近年來，廣州泰和腫瘤醫院將阿帕替尼用于晚期NSCLC 患者，并取得一定成效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年3 月至2022 年3 月在廣州泰和腫瘤醫院就診的72 例晚期NSCLC 患者作為研究對象進行回顧性分析。根據不同的治療方案分為觀察組和對照組，各36 例。觀察組中男、女患者分別為20、16 例；年齡24~71 歲，平均年齡（57.29±14.76）歲；腫瘤分期[6]：Ⅲb 期24 例，Ⅳ期12 例；分化程度：低分化17 例，中高分化19 例；病理分型：鱗癌21 例，腺癌15 例。對照組中男、女患者均18 例；年齡26~73 歲，平均年齡（58.02±15.81）歲；腫瘤分期：Ⅲb 期26 例，Ⅳ期10 例；分化程度：低分化14 例，中高分化22 例；病理分型：鱗癌19 例，腺癌17 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05)，有可比性。本研究經廣州泰和腫瘤醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：①符合NSCLC 的診斷標準[6]，并經肺穿刺病理活檢確診為Ⅲb~Ⅳ期NSCLC；②均為首次接受抗腫瘤治療，至少完成2 周期治療；③患者精神正常，可正常溝通。排除標準：①患者耐受性差，未完成治療者；②臨床資料丟失者；③合并有其他原發性惡性腫瘤者；④正在接受其他研究治療者。

1.2 治療方法 對照組患者行常規化療治療，即靜脈滴注長春瑞濱[ 齊魯制藥（海南）有 限 公 司， 國 藥 準 字H20093078， 規 格：1 mL ∶10 mg]25 mg/m2， 第1 天 和 第8 天 使用使；靜脈滴注順鉑（江蘇豪森藥業，國藥準字H20040813，規格：6 mL ∶30 mg）30 mg/m2，第1~3 天使用。21 d 為1 個周期，至少治療2 個周期。觀察組患者在此基礎上予以阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥，國藥準字H20140103，規格：0.25 g/片）口服治療，0.5 g/次，1 次/d。連續用藥至出現腫瘤進展或患者不能耐受。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者治療效果。在完成2 個周期治療后參照實體瘤療效評定標準記錄兩組患者治療效果[7]，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）及疾病進展（PD）。CR：CT 顯示腫瘤完全消失＞4 周；PR：CT 顯示腫瘤病灶最大徑較治療前縮小≥50%，并持續4 周以上；SD：CT 顯示腫瘤最大徑較治療前縮?。?0%或增加＜25%；PD：CT 顯示腫瘤最大徑較治療前增加≥25%。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。比較兩組患者ORR 并根據CR、PR、SD 及PD 例數進行等級資料比較，以評估整體療效。②比較兩組患者預后情況。自首次用藥后開始隨訪，隨訪以電話和入院復診形式進行，記錄兩組患者無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。隨訪截至2022年6 月。以首次用藥至PD 為PFS，以首次用藥至任何原因死亡為OS。③比較兩組患者不良反應發生率。參照化療不良反應事件評價標準（CTCAE）記錄患者不良反應情況[8]。④比較兩組患者免疫功能水平。于治療前及治療2 個周期后抽取患者空腹肘靜脈血3 mL，肝素抗凝后，采用流式細胞儀[上海聚慕醫療器械有限公司，國食藥監械（進）字2012第2400205號，型 號：NovoCyte D2060R] 檢 測CD3+、CD4+及CD8+T 淋巴細胞百分比。

1.4 統計學分析 用SPSS 18.0 統計學軟件處理數據。計量資料以（±s）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；計數資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。預后生存時間采用Kaplan Meier 生存曲線描述，組間比較行Log rankχ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組患者ORR 比對照組高，整體療效顯著優于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 兩組患者預后情況比較 觀察組患者隨訪3~15個月，中位隨訪時間7.52 個月，生存24 例，總生存率為66.67%，無進展生存10 例，無進展生存率為27.78%。對照組患者隨訪3~15 個月，中位隨訪時間7.80 個月，生存18 例，總生存率50.00%，無進展生存5 例，無進展生存率為13.89%。觀察組患者OS 和PFS 長于對照組，差異有統計學意義（Log rankχ2=3.940，P=0.043），見圖1、圖2。

圖1 兩組患者無進展生存時間比較

圖2 兩組患者總生存時間比較

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者治療期間中性粒細胞減少、高血壓、胃腸道反應、骨髓抑制及手足皮膚反應等不良反應嚴重程度比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應發生情況比較 [例(%)]

2.4 兩組患者免疫功能水平比較 治療前兩組患者CD3+、CD4+及CD8+T 淋巴細胞百分比比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后兩組患者CD3+和CD4+T 淋巴細胞百分比高于治療前，CD8+T淋巴細胞百分比低于治療前，差異均有統計學意義（均P＜0.05），治療后觀察組患者CD3+和CD4+T 淋巴細胞百分比高于對照組，CD8+T 淋巴細胞百分比低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標比較（%，±s）

表3 兩組患者免疫功能指標比較（%，±s）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05。

組別 例數 CD3+T 淋巴細胞百分比 CD4+T 淋巴細胞百分比 CD8+T 淋巴細胞百分比治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 36 50.45±10.19 63.38±12.25* 27.81±4.54 33.23±5.16* 32.48±4.31 25.44±3.64*對照組 36 50.13±9.86 56.58±13.94* 26.97±5.20 30.18±4.89* 33.79±5.15 30.12±4.04*t 值 0.135 2.199 0.730 2.574 1.170 5.164 P 值 0.893 0.031 0.468 0.012 0.246 0.010

3 討論

NSCLC 是國內肺癌主要類型，屬于低分化神經內分泌癌,預后差,惡性度高,調查顯示，NSCLC發病率逐年上升，但早期檢出率低，超過50%患者被確認時已處于中晚期[9]。因此，化療成為NSCLC主要的治療方案。長春瑞濱屬第3 代抗腫瘤新藥，可通過抑制B 淋巴細胞瘤-2 基因表達，并激活半胱天冬酶-3 活性發揮誘導NSCLC 腫瘤細胞凋亡的作用。另外，順鉑作為傳統抗腫瘤鉑類藥物，已在NSCLC 中廣泛應用，其療效已得到臨床認可[10]。長春瑞濱與順鉑聯合治療被用于晚期NSCLC，可使患者獲得良好的生存效益，《肺癌篩查與管理中國專家共識 》[11]還將其作為晚期NSCLC 一線標準治療方案。因此，本研究將該方案作為晚期NSCLC的基礎治療方法。

目前認為靶向治療可殺死腫瘤細胞，而對鄰近正常組織細胞的破壞作用小，可實現對腫瘤患者的個體化治療，從而顯著提高療效、改善預后。血管內皮生長因子（VEGF）在NSCLC 疾病進程中發揮重要作用，研究證實VEGF 通過其受體介導下游信號通路，促進新生血管和細胞的生成，加快腫瘤生長[12]。而阿帕替尼則是針對VEGF 受體的靶向藥物，可抑制VEGF 受體-2 酪氨酸激酶活性，阻斷該信號通路，抑制腫瘤生長。既往已被應用于治療胃癌、乳腺癌、大腸癌等惡性腫瘤[13]。

本研究將其用于晚期NSCLC 患者，結果也顯示，治療后觀察組患者療效和ORR 均優于對照組，且PFS 和OS 長于對照組，說明阿帕替尼能顯著改善晚期NSCLC 患者的預后。李哲等[14]也認為阿帕替尼可抑制VEGF 受體-2 內的ATP 結合位點磷酸化過程，抑制腫瘤細胞增殖和血管生成。王學敏等[15]研究結果也顯示，聯合治療較單純化療效果更為顯著，與本研究結果一致。臨床還有研究表明，阿帕替尼能有效拮抗VEGF，使其處于惰性生長狀態，進而遏制新生血管形成[16]。另外，本研究還顯示，治療后觀察組患者CD3+和CD4+T 淋巴細胞水平顯著高于對照組，CD8+T 淋巴細胞水平顯著低于對照組，提示阿帕替尼用于晚期NSCLC 有助于改善患者免疫功能，這可能是因阿帕替尼能阻止腫瘤血管生成，進而改善腫瘤微環境，解除免疫抑制狀態所致[17]。此外，本研究結果顯示，治療期間兩組患者均無出現嚴重不良事件，且兩組患者不良反應嚴重程度無明顯差異，提示阿帕替尼用于晚期NSCLC 具有較高安全性。

綜上所述，阿帕替尼聯合化療用于晚期NSCLC患者療效顯著，能改善患者預后，安全性高，值得臨床應用。