細菌性重癥肺炎患兒繼發抗生素相關性腹瀉預測模型的構建和驗證

陸冬慧 萬燕明 藺小培

隨著抗生素的廣泛使用，抗生素相關性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea，AAD)發生率呈現逐年升高趨勢[1]。AAD是指抗生素停止使用后2個月內出現的無法通過其他原因解釋的腹瀉[2]。AAD可加重細菌性重癥肺炎患兒的治療負擔[3]。目前，關于AAD方面的研究多集中于風險因素的探討[4-6]，尚未有整合AAD風險因素并對AAD發生風險個性化預測方面的報道。本研究旨在探討細菌性重癥肺炎患兒繼發AAD的危險因素，構建個性化的AAD風險預測模型，并進行驗證，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2020年5月安徽省婦幼保健醫院兒科收治的細菌性重癥肺炎患兒237例，其中男性146例，女性91例。納入標準：①符合第8版《兒科學》中的細菌性重癥肺炎的診斷標準[7]；②病原學檢查結果示細菌檢測為陽性。排除標準：①腹瀉與抗生素的使用不相關；②存在其他感染性疾病者。根據《兒童社區獲得性重癥肺炎管理指南》[8]中的AAD診斷標準及AAD發生情況，將237例患兒分為AAD組(n=81)和非AAD組(n=156)，本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準(編號：YYLL2020-2020FY06-05-01)，所有患兒家屬均簽署研究知情同意書。

1.2 方法 回顧性收集患兒4個部分的臨床資料。①人口學資料：性別、年齡；②實驗室檢查指標：白細胞計數、C反應蛋白和中性粒細胞分數；③住院期間是否行機械通氣治療；④抗生素使用情況：包括不同患兒的抗生素具體應用情況、是否聯用抗生素、抗生素使用時間(若同時聯用多種抗生素，以使用時間最長的一種抗生素應用時間作為評估患兒抗生素使用時間)。

1.3 統計學方法 采用統計學軟件Stata 15.0和R軟件(R 3.6.1)進行統計分析，計數資料用率表示，采用χ2檢驗；采用logistic回歸方程篩選患兒繼發AAD的危險因素，采用R(R 3.6.1)中的rms程序包繪制列線圖，采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線、校準曲線和臨床決策分析(decision curve analysis，DCA)曲線評估列線圖模型的預測能力。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 細菌性重癥肺炎患兒繼發AAD的單因素分析 本研究參照既往研究[3,9]分析方法，將年齡、白細胞計數、C反應蛋白、中性粒細胞分數和抗生素使用時間這5個連續性變量轉換成二分類變量進行分析。單因素分析表明，年齡≤2歲、白細胞計數≥15×109/L、C反應蛋白≥5 mg/L、抗生素使用時間≥5 d、聯用抗生素、使用紅霉素、使用頭孢吡肟、使用頭孢哌酮-舒巴坦鈉及使用哌拉西林-他唑巴坦組間分布比較，差異具有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 細菌性重癥肺炎患兒繼發AAD危險因素的單因素分析[例(%)]

續表1

2.2 多因素分析 依據單因素分析中篩選出的9個變量構建多因素logistic回歸分析模型，變量篩選采用進入法。自變量的賦值情況:年齡≤2歲(是=1，否=0)、白細胞計數≥15×109/L(是=1，否=0)、C反應蛋白≥5 mg/L(是=1，否=0)、抗生素使用時間≥5 d(是=1，否=0)、聯用抗生素(是=1，否=0)、使用紅霉素(是=1，否=0)、使用頭孢吡肟(是=1，否=0)、使用頭孢哌酮-舒巴坦鈉(是=1，否=0)、使用哌拉西林-他唑巴坦(是=1，否=0)。因變量：AAD=1,非AAD=0。結果顯示，年齡≤2歲，白細胞計數≥15×109/L、C反應蛋白≥5 mg/L、抗生素使用時間≥5 d、聯用抗生素、使用頭孢哌酮-舒巴坦鈉、使用哌拉西林-他唑巴坦為細菌性重癥肺炎患兒繼發AAD的危險因素 (P<0.05)。見表2。

表2 AAD發生的多因素logistic回歸分析結果

2.3 預測細菌性重癥肺炎患兒繼發AAD風險模型的構建及預測效率評價 采用“rms”程序包繪制預測細菌性重癥肺炎患兒繼發AAD風險的列線圖模型。見圖1。列線圖模型的解讀方式為，圖中7個變量所在橫軸的取值向上做一垂線，得到“Points”橫軸上的一個具體分數，將7個變量的分數相加得到總分，在“Total Points”橫軸上找到總分的位置，向下做一垂線，對應“Risk”橫軸上的具體值即為AAD發生風險。

圖1 AAD發生風險的列線圖預測模型

2.4 列線圖預測模型的臨床適用性分析 繪制列線圖模型的DCA曲線。見圖2。由DCA曲線可知，當繼發AAD的閾值概率為0.08～0.70時，采用列線圖模型所得的臨床凈獲益水平最高。

圖2 列線圖模型的DCA曲線

2.5 列線圖預測模型的預測效率分析 以列線圖分析所得的預測概率作為檢驗變量，以AAD發生情況(發生=1，未發生=0) 作為狀態變量，采用Stata 15.0繪制列線圖模型的ROC曲線。見圖3。由列線圖模型的ROC曲線下面積可知，列線圖模型具有較好的區分度(AUC=0.811，95%CI：0.754～0.869)。采用計算機模擬重采樣的方式(Bootstrap法，重采樣500次)進行內部驗證，內部驗證后列線圖的Harrell’s C-index為0.788。見圖4B。由Hosmer-Leweshow偏差性檢驗結果(χ2=8.240，P=0.411)和圖4的校準曲線可知，列線圖模型的預測概率與患兒AAD的實際發生率之間具有較好的一致性。

圖3 列線圖的ROC曲線

注：A為內部驗證前的校準曲線；B為內部驗證后的校準曲線。

3 討論

細菌性重癥肺炎患兒繼發AAD的發病機制及臨床表現較復雜，主要與抗生素引起機體益生菌減少或腸道菌群失調有關。若患兒繼發的AAD得不到及時的治療，則可能引起嚴重后果，甚至死亡[10-11]。

列線圖作為一種風險評估工具，具有可視化的特點[12-13]，其在風險預測方面更直觀、準確。目前已有預測重癥肺炎患兒不良預后風險[14]、預測小兒營養缺鐵性貧血風險[15]、預測小兒病毒性腦膜炎風險[16]等方面的列線圖研究報道，但是尚未有細菌性重癥肺炎患兒繼發AAD風險方面的列線圖研究報道，為了兒科醫護人員更好開展細菌性重癥肺炎患兒繼發AAD的篩查和干預，本研究構建了細菌性重癥肺炎患兒繼發AAD風險的列線圖預測模型。模型顯示，年齡≤ 2歲，白細胞計數≥15×109/L、C反應蛋白≥5 mg/L、抗生素使用時間≥5 d、聯用抗生素、使用頭孢哌酮-舒巴坦鈉、使用哌拉西林-他唑巴坦為細菌性重癥肺炎患兒繼發AAD的危險因素 (P<0.05)。

既往研究[17]表明，細菌性重癥肺炎患兒年齡與AAD的發生率有關，與本研究結果一致，分析其原因可能與2歲以下兒童腸壁通透性較高有關。本研究發現，白細胞計數和C反應蛋白增高均是繼發AAD的危險因素，與王琦婧等[6]的研究結果一致，這可能是因為白細胞計數與C反應蛋白水平通常與感染的嚴重程度相關，當患兒C反應蛋白和白細胞計數升高時，提示患兒的病情變重，在此狀態下聯用抗菌藥物的概率更高，由此導致菌群失調發生風險增加。

本研究顯示，使用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦是患兒繼發AAD的危險因素，與既往研究[3,9]結果一致。哌拉西林/他唑巴坦是哌拉西林與不可逆β-內酰胺酶抑制劑他唑巴坦的聯合制劑[18]，而注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是β-內酰胺酶抑制劑舒巴坦和第三代頭孢菌素頭孢哌酮的復方制劑[19]。研究[18,20]認為，選用β-內酰胺酶抑制劑復方制劑會導致腸道條件致病菌增加，由此增加患兒繼發AAD的風險。抗生素使用時間≥5 d和聯用抗生素是繼發AAD的風險因素，與既往文獻[21]報道相符，即應用抗生素種類越多、抗菌藥物應用時間越長，越容易導致耐藥菌株增加、菌群失調。本研究構建的細菌性重癥肺炎患兒繼發AAD風險列線圖模型經ROC曲線AUC、H-L偏差性檢驗和DCA曲線分析表明，該模型能夠較為可靠地預測細菌性重癥肺炎患兒繼發AAD的發生概率。

綜上所述，本研究構建的列線圖模型可用于協助兒科醫務人員篩選出高AAD發生風險的重癥肺炎患兒，加以重視并采用相應預防干預措施，以降低AAD的發生率，但同時本研究樣本量較小，僅進行內部驗證，所得結果還需今后前瞻性大樣本隊列研究等進一步證實。