腹腔熱灌注化療治療進展期胃癌療效及安全性分析

王浩南，曹 軍

(1.西安交通大學第一附屬醫院腫瘤外科，陜西 西安 710061；2.西安醫學院第三附屬醫院腫瘤科，陜西 西安 710068)

根據國家癌癥中心統計，2016年全國胃癌(Gastric cancer，GC)新發病例約39.6萬例，病死數約28.8萬例，均位列第3位，僅次于肺癌和肝癌[1]。我國的胃癌患者具有發現晚、診斷晚、治療晚的特點，盡管新發病例逐年下降，病死數仍在升高，其中初次就診的胃癌患者已發生腹膜轉移者約占15%～50%，經手術切除后出現腹膜轉移者約占35%～50%[2]。對于已經發生腹膜轉移的患者，傳統觀念認為已不符合手術適應證，推薦根治性化療、姑息治療等治療方法。

近年來，隨著對惡性腫瘤腹膜轉移認識的逐漸深入，研究[3-4]認為腹膜轉移屬于局域性病變，適用于腫瘤細胞減滅術(Cytoreductive surgery，CRS)聯合術中和(或)術后腹腔熱灌注化療(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)。根據腫瘤細胞與正常細胞對溫度耐受的敏感度不同以及腫瘤熱化療協同效應的原理，HIPEC技術最早由Spratt等在1980年提出。HIPEC能有效增加腫瘤細胞的凋亡，抑制其增殖和遷移，更徹底地清除術后殘留微小病灶[5]，有效降低了胃癌的腹膜復發率。因此，HIPEC治療已逐漸成為胃腸道腫瘤腹腔轉移綜合治療的一項新的選擇策略。

盡管HIPEC在腹膜轉移癌的治療中已獲得相當廣泛的認可和臨床應用，圍繞該技術的安全性和有效性的臨床試驗仍在進行，部分研究者的回顧性研究支持HIPEC治療可顯著降低患者1年內腫瘤復發率[6-8]的觀點。而國際腹膜表面惡性腫瘤協作組的數項研究階段性成果[9-11]表明，經HIPEC治療的患者的總體生存獲益、并發癥發生率與未經HIPEC治療者相比無統計學差異。對于HIPEC治療是否可為胃癌患者帶來生存獲益，目前尚無確定性結論[12]。因此，本研究通過分析79例進展期胃癌患者的臨床資料，研究胃癌根治術后聯合HIPEC綜合治療的安全性和有效性，為進展期胃癌的治療提供新的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2017年7月至2018年12月就診于西安交通大學第一附屬醫院腫瘤外科并接受手術治療的進展期胃癌患者79例為研究對象，均已經病理檢查確診，隨機分為觀察組(36例)和對照組(43例)。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(均P>0.05)，見表1。病例納入標準：病理確診為胃癌；年齡18～75歲；影像分期在ⅡB期以上，或術中探查可見腫瘤原發灶分期為T4以上，同時存在區域淋巴結轉移；接受胃癌根治術或CRS術，達到R0或R1切除者；術中腹膜腫瘤指數(PCI)小于15；患者及家屬對本研究知情同意。排除標準：既往患有嚴重心血管慢性疾病或身體不耐受化療者；已發生肝、肺、腦等遠處轉移者；卡氏(KPS)評分小于70分者；術前已行新輔助化療者。本研究經本院倫理委員會審查通過。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 所有患者手術關腹前置入熱灌注管，一般放置 4 根管交叉置管，盆底的2根引流管自上腹部穿刺而出，肝腎隱窩與肝脾隱窩的2根引流管自下腹部穿刺而出，從而完成置管。

1.2.1 觀察組：根據患者意愿使用BRTRGⅡ型熱灌注治療系統或RLH2000B型熱化療灌輸機。從術后第1天起，每天或隔天給予熱灌注治療1次，每次給予43 ℃ 0.9%氯化鈉溶液4000 ml，共熱灌注治療4～5次。第2次熱灌注治療加用奧沙利鉑(國藥準字J201150117)200 mg，第4次治療加用多西他賽(國藥準字H220103)80～120 mg。灌注速度600 ml/min，持續1 h。治療期間密切關注患者心率、血壓、氧合等生命體征指標。

1.2.2 對照組：術后不進行腹腔熱灌注治療。所有患者術后3～4周開始均按指南規律化療6～8周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 圍手術期指標：包括術后首次排氣時間、住院天數、手術并發癥(如梗阻、吻合口瘺、切口感染等)、化療相關不良反應(如消化道癥狀、骨髓抑制等)

1.3.2 腫瘤標志物：術前及化療6周期后分別檢測胃腸腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)和糖類抗原199(CA199)。

1.3.3 胃癌復發轉移及患者生存情況：術后1年內，通過門診復查及電話隨訪，結合影像學檢查(胸部、上腹部CT等)，統計腫瘤復發轉移及患者生存情況。

2 結 果

2.1 兩組患者圍手術期指標比較 見表2。觀察組腹痛、骨髓抑制、消化道癥狀占比高于對照組(均P<0.05)。

表2 兩組患者圍手術期指標比較

2.2 兩組患者CEA、CA199水平比較 見表3。兩組患者術前CEA、CA199水平比較差異無統計學意義(均P>0.05)。化療6周期后，觀察組CEA水平低于對照組(P<0.05)，CA199水平與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組患者CEA、CA199水平比較(U/ml)

2.3 兩組患者胃癌復發轉移及生存情況比較 見表4。術后1年內，觀察組患者吻合口、原發灶、腹腔內復發占比低于對照組(P<0.05)，肝、肺等遠處轉移以及病死率與對照組比較差異無統計學意義(均P>0.05)。

表4 兩組患者胃癌復發轉移及生存情況比較[例(%)]

3 討 論

單純的胃癌D2根治術或CRS術無法徹底清除局部晚期患者腹腔內可能存在的微小轉移病灶，而HIPEC將靶病灶微環境溫度升高至42 ℃左右的有效治療溫度，能引起腫瘤細胞凋亡，減少對體細胞的損傷[11]，同時將含有化療藥物的熱灌注液注入患者體內并進行熱循環，以實現腹腔局部病灶直接與藥物接觸的目的，通過化療藥物的吸收和滲透，清除組織間殘存的脫落腫瘤細胞，并通過門脈系統和腹膜腔淋巴系統回流，降低肝臟及淋巴系統腫瘤細胞轉移的可能[12]。

本研究中，術后觀察組患者骨髓抑制、腹痛、消化道癥狀占比顯著高于對照組，但對圍手術期手術相關并發癥的發生率并無顯著影響。奧沙利鉑常見不良反應為神經毒性、胃腸道癥狀，而多西他賽常見的不良反應為骨髓抑制，提示這些并發癥癥狀差異主要來源于奧沙利鉑和多西他賽的不良反應。經對癥處理后，HIPEC引起的不良反應均可有效緩解。與對照組相比，HIPEC并未顯著影響兩組患者的首次通氣時間和平均住院天數，客觀說明了該技術具有相當的臨床安全性，并未引起3級或以上的臨床不良反應，且不增加吻合口瘺、切口感染、腸梗阻等術后并發癥的發生率，并未對患者的術后恢復產生明顯的不良影響。

經HIPEC治療后，化療結束時觀察組CEA水平顯著低于對照組。CEA作為具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，主要存在于癌細胞膜表面及胞質內蛋白合成轉運的細胞器，與腫瘤細胞惡性程度相關[13-14]，在胃癌中陽性率約85%，這表明HIPEC可能對于進展期胃癌患者的化療具有一定協同增益作用，有效控制和降低了癌細胞的增殖。而CA199與對照組相比無統計學差異，可能與其在胃癌患者中陽性率較低(僅為30%)有關[15]。CA199主要表達于細胞膜，通常與消化道炎癥、梗阻因素有關，在胰腺癌的表達和預后評估中具有重要意義。CEA和CA199的術前、化療后變化暗示了HIPEC治療可能在一定程度上對細胞水平癌癥細胞合成、增殖、分化能力具有抑制作用。腫瘤切除后，總體而言，解除了腫瘤局部梗阻、炎癥因素，兩組患者CA199的血清水平比較差異無統計學意義。

術后1年內，觀察組腫瘤局部復發率顯著低于對照組，說明經手術聯合HIPEC治療后，原發灶及腹膜轉移灶均得到了有效的控制，但遠處轉移、病死率與對照組相比無統計學差異。研究[16]表明，約40%的胃癌患者術后會出現肝、肺等遠處轉移，HIPEC治療作為局部治療，對于已發生的遠處轉移微小病灶并無確切有效的治療效果。結合國內外多項研究的Meta分析[17]提示HIPEC對進展期胃癌患者的遠期生存率可能影響不大，但短期內接受HIPEC治療者的無進展生存時間可獲得顯著收益。歐洲的PROGIGE7試驗[18]對結直腸癌合并腹膜轉移的病例進行了CRS聯合HIPEC治療，熱灌注期間合并使用奧沙利鉑和氟尿嘧啶，患者1年生存率和5年生存率比較并無統計學差異，但PCI亞組是獨立的預后不良相關因素[19]，在PCI為11～15分的亞組分析中，HEPIC治療具有顯著的生存獲益，提示腹膜轉移的病灶數量、主治醫師的減瘤操作對患者的預后具有一定影響，中度腹膜轉移的病例可能通過HIPEC技術獲得生存收益[20]，這也與本研究中所觀察到的臨床現象相符。

綜上所述，本研究提示了胃癌根治術聯合HIPEC技術，協同術后輔助化療可在不引起嚴重并發癥的情況下，安全、有效地改善進展期胃癌患者的術后生存狀態，降低血清CEA水平，減少術區局部復發率。由于本研究存在單中心研究、樣本量較小、觀察時間較短等不足之處，結論可能存在偏倚，有待更進一步的前瞻性、多中心、長時間、隨機對照臨床研究的驗證。