營養控制狀態評分對肺癌預后的預測價值研究進展

杜 丹，陳寶杰，李賢富

(川北醫學院附屬醫院腫瘤科，四川 南充 637000)

肺癌是當今全球范圍內發病率和病死率均占首位的惡性腫瘤[1]。在我國，肺癌發病率和病死率同樣位居首位[2]。目前有研究[3-4]認為，包括肺癌在內的惡性腫瘤的發生、發展并不是一個局部問題，而是涉及多因素、多階段的復雜過程。目前肺癌治療方式很多，手術、放療和化療、靶向治療、免疫治療等綜合治療方法全面發展，但患者預后仍然較差[5]。探討預后指標對于指導選擇和優化治療方案以及預測疾病預后具有重要意義，因此肺癌預后的預測因素研究一直受到高度重視。近期，營養控制狀態(Controlling nutritional status，CONUT)評分已被作為多種癌癥的預后因素，可能是泌尿系統癌癥的有效預后指標[6]，也有報道CONUT評分在胃癌[7]、肝細胞癌[8]和結直腸癌[9]的預后價值。CONUT評分對肺癌預后的預測作用也逐漸引起大家的重視。

1 CONUT評分概述

越來越多的研究[10-13]表明，全身炎癥反應和營養不良與多種惡性腫瘤的不良預后密切相關，中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)、C-反應蛋白與白蛋白比值(CAR)、淋巴細胞與單核細胞比值(LMR)、晚期肺癌炎癥指數(ALI)等炎癥指標和預后營養指數(PNI)均與肺癌預后預測相關。

另一個重要指數是CONUT，其綜合評估血清白蛋白、總淋巴細胞計數和總膽固醇三個參數。白蛋白既是人體營養狀況的評價指標之一，也是介導急性期炎癥反應的重要因素[14]。研究[15]已證實，抗腫瘤治療前白蛋白含量較低，患者預后較差，且白蛋白含量的變化還與腫瘤分期密切相關，可反映惡性腫瘤患者的病情進展情況[16]。淋巴細胞在腫瘤免疫中發揮著非常重要的作用，其數量減少和功能缺陷表明免疫系統減弱[17]。膽固醇可通過共價修飾包括Hedgehog和Smoothened 在內的蛋白質[17-18]，并通過促進特殊膜微域的形成來調節參與腫瘤發生和發展的信號通路[19-20]。與前所述指標相比，CONUT不僅關注血清白蛋白、總淋巴細胞計數，還關注總膽固醇濃度，是反映免疫狀況、營養狀況以及機體炎癥的綜合指標。通過監測患者血清白蛋白、總淋巴細胞計數和總膽固醇濃度，按文獻[21]給出的CONUT評分量表，總分從低到高，將CONUT分為正常(0～1分)、輕度(2～4分)、中度(5～8分)和重度(9～12分)4個等級。

2 CONUT評分在肺癌預后預測中的作用

2.1 早期可手術肺癌 早期肺癌患者手術后預后仍比其他惡性腫瘤差，Ⅰ期非小細胞肺癌(NSCLC)患者根治性手術后有10%～20%仍有復發和死亡[22]。關于此類術后復發患者，疾病預后的預測、預后指標的探討具有重要意義。據一項回顧性研究[21]報道，將108例可手術的肺鱗狀細胞癌患者分為低CONUT評分組(總分0或1分)和高CONUT評分組(總分數≥2分)，結果高CONUT評分組5年無病生存期(DFS)明顯短于低CONUT評分組，5年總生存期(OS)亦明顯差于低CONUT評分組。多因素分析顯示，CONUT評分是影響可手術切除肺鱗狀細胞癌患者DFS和OS的獨立因素。另一項研究[23]選取138例TNM分期為Ⅰ期的NSCLC患者，經單因素和多因素Cox回歸分析，術前CONUT評分是影響預后的獨立因素。在無復發生存期(RFS)、腫瘤特異性生存期(CSS)和OS的Kaplan-Meier分析中，通過Log-Rank檢驗，高CONUT評分組RFS、CSS和OS均顯著低于低CONUT評分組。術前營養和免疫狀況不僅與術后并發癥有關，還與惡性腫瘤患者長期預后有關[24-26]。因此，在早期可手術肺癌患者中，術前CONUT評分是影響預后的獨立因素，高CONUT評分組RFS、DFS、CSS和OS均顯著低于低CONUT評分組，提示預后不良。

2.2 晚期肺癌 多數肺癌患者就診時，已失去手術治療的機會，特別是小細胞肺癌(SCLC)。SCLC約占肺癌的15%，占所有癌癥的11.6%[27-28]。SCLC具有更強的生物學特性，往往生長更快，轉移更早[27]，因此預后預測對臨床治療非常重要。Yilmaz等[29]將216例SCLC患者分為低CONUT評分組(總分數0或1分)和高CONUT評分組(總分數≥2分)，采用Cox回歸分析評估患者疾病無進展生存期(PFS)和OS，結果高CONUT評分組PFS和OS明顯低于低CONUT評分組；單因素分析中，CONUT評分對PFS和OS均有顯著影響；經多因素分析，診斷時的CONUT評分亦是影響PFS和OS的獨立因素。Ohba等[30]將32例晚期NSCLC患者分為低CONUT評分組(總分≤2分)和高CONUT評分組(總分>2分)，結果高CONUT評分組PFS和OS明顯低于低CONUT評分組。因此，對于晚期肺癌患者，無論是SCLC還是NSCLC，CONUT評分均發揮重要作用，高CONUT評分組PFS和OS均顯著短于低CONUT評分組，提示預后不良。

2.3 接受分子靶向治療的肺癌 分子檢測已成為NSCLC管理的一個重要組成部分，表皮生長因子受體、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1和酪氨酸激酶受體突變的檢測以及人類間變性淋巴瘤激酶、神經營養性酪氨酸受體激酶易位的分析已被納入NSCLC診斷標準，吉非替尼、奧希替尼、克唑替尼等激酶抑制劑已在臨床常規使用[31]。Akamine等[32]將109例不同TNM分期肺腺癌患者分為低CONUT評分組(總分0分)和高CONUT評分組(總分數≥1分)，對高CONUT評分組患者EGFR表達狀態進行檢測后發現高CONUT評分組與野生型EGFR突變狀態顯著相關，高CONUT評分組患者5年DFS和OS明顯短于低CONUT評分組，表明CONUT評分是影響分子靶向治療肺癌患者預后的獨立因素。

2.4 接受放射治療的肺癌 無論是NSCLC還是SCLC，放射治療在肺癌全程管理中起著十分重要的作用。對于高齡患者，立體定向放射治療(SBRT)是早期不能或不愿手術肺癌患者的標準治療模式[33-35]，探討CONUT評分在放射治療肺癌患者中的預測作用尤為重要。Li等[36]回顧性分析了93例接受放射治療的SCLC患者，發現隨著CONUT評分由正常到輕度營養不良，OS下降，高CONUT評分組OS明顯低于低CONUT評分組。

2.5 接受免疫治療和(或)化療的肺癌 近年來，免疫治療在NSCLC患者中的重要性逐漸被報道。無論是單用免疫治療還是聯合化療，免疫治療已成為大多數轉移性肺癌患者的標準治療方案[37]。一項關于接受帕博利珠單抗單藥治療NSCLC的單中心回顧性研究[30]指出，CONUT評分是對帕博利珠單抗反應的獨立預測因素。目前一項旨在探討CONUT評分在免疫治療晚期NSCLC患者中預測作用的前瞻性多中心觀察性研究[38]于2020年注冊并開始研究，最終分析將于2025年完成，期待有更明確的結果?，F有研究表明，在免疫治療的基礎上聯合放射治療，可使更多肺癌患者獲益。KEYNOTE-001和PACIFIC試驗都證明了序貫放療聯合免疫治療的可行性和有效性。同步放化療聯合德瓦魯單抗可改善Ⅲ期NSCLC患者中位無進展生存期(mPFS)和OS，并提高3年OS[39-40]。Theelen等[41]研究也證實，SBRT聯合免疫治療顯著提高了mPFS和OS；PEM bro-RT Ⅱ期試驗結果表明，帕博利珠單抗聯合SBRT可顯著增加PD-L1陰性NSCLC患者OS。在免疫治療基礎上增加放療，患者OS得到提高，這與放療和免疫檢查點抑制劑(ICI)協同作用于機體免疫系統密切相關。目前已有回顧性研究[30]表明，CONUT評分是免疫治療肺癌患者預后的獨立預測指標，故繼續探討CONUT評分在免疫聯合放射治療肺癌患者中的預測作用亦十分重要。

3 結 語

肺癌的惡性程度較高，且很多患者確診時病情分期較晚，生存率低，缺乏有效的預后評價指標，預后預測對臨床治療非常重要。肺癌患者的預后不僅取決于腫瘤本身，還和患者營養及免疫狀態密切相關，是涉及多因素、多階段的復雜過程。CONUT評分是反映免疫狀況、營養狀況以及機體炎癥的綜合指標，有望成為不同病理類型、不同TNM分期、不同治療模式肺癌患者預后的一個新的預測指標，但目前以回顧性研究為主，亟待更多前瞻性研究進一步證實。