血液系統腫瘤患者泊沙康唑口服懸液預防后突破性侵襲性真菌病的發生及防治策略*

王慧 馮四洲

作者單位：①中國醫學科學院血液病醫院、北京協和醫學院（中國醫學科學院血液學研究所），實驗血液學國家重點實驗室，國家血液系統疾病臨床醫學研究中心（天津市300020）；②青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院

由于大劑量放/化療、造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）、免疫抑制劑等廣泛應用于血液系統腫瘤（hematological malignancy，HM），使得這些患者侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）的發病率和致死率呈上升趨勢[1]。泊沙康唑（posaconazole，POS）屬于第二代三唑類抗真菌藥物，抗菌譜較廣[2]，POS 口服懸液被廣泛用于HM 患者侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease，IFD）的預防，極大地降低了患者IFD 的發生，但仍常有患者發生突破性IFD。本文擬對POS 口服懸液預防后真菌突破的發生及防治策略給予綜述。

1 HM 患者POS 口服懸液預防后IFD 的發生率

1.1 HM 化療患者POS 口服懸液預防后IFD 的發生率

不同研究報道的HM 化療患者POS 口服懸液預防后IFD 的發生率不盡一致，約2.0%～18.9%，但均顯著低于氟康唑或伊曲康唑（fluconazole/itraconazole，FLU/ITR）預防組[3-4]。2007年發表的一項隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT），納入了602 例化療后粒細胞缺乏的急性髓系白血病/骨髓增生異常綜合征（acute myeloid leukemia/ myelodysplastic syndrome，AML/MDS）患者 患者，隨機接受POS 口服懸液或FLU/ITR 進行預防,結果顯示POS 口服懸液預防組確診或臨床診斷的IFD 發病率為2%，明顯低于FLU/ITR 預防組的8%（P＜0.001）；POS 口服懸液預防組侵襲性曲霉?。╥nvasive aspergillosis，IA）發病率為1%，亦明顯低于FLU/ITR 預防組的7%（P＜0.001）[3]。SEIFEM 2010-B 研究納入了接受誘導化療的515 例AML 患者，相比ITR 預防組患者，POS 口服懸液預防組突破性IFD 的發生率為18.9%，明顯低于后者的38.7%（P＜0.001）[4]。國外的一項多中心回顧性研究報道，288 例AML 患者接受強化誘導化療，以POS 口服懸液預防IFI，IA 的發生率為8%，其中擬診、臨床診斷和確診的IA 分別為12 例（4.2%），8 例（2.8%），3例（1.0%）[5]。上述研究表明，雖然接受POS 口服懸液預防的HM 化療患者IFD 發生率顯著降低，但突破性IFD 仍常有發生，最高發生率接近20%。

1.2 HSCT 患者POS 口服懸液預防后IFD 的發生率

allo-HSCT 后罹患IFD 的危險因素包括急性白血病、臍帶血移植、合并移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）、巨細胞病毒感染、預期粒細胞缺乏＞14 d 等[6]。有研究報道[7-9]，HSCT 患者采用POS 口服懸液預防后IFD 的發生率約5.3%～9.0%。2007年發表的一項RCT 研究，共納入600 例allo-HSCT 合并嚴重GVHD 患者，結果顯示POS 口服懸液預防組患者IFD 發生率為5.3%，其中臨床診斷或確診的IA 發生率為2.3%，顯著低于FLU 預防組患者的7.0%（P=0.000 6）[7]。國內的一項RCT 研究，納入80 例allo-HSCT 患者,對比POS 口服懸液與靜脈米卡芬凈預防IFD 的效果，結果顯示POS 口服懸液組患者IFD 發生率為9%，顯著低于米卡芬凈組為26%（P＜0.05）[8]。另一項前瞻性觀察研究,共納入74 例患者，其中allo-HSCT 患者64 例，結果顯示接受POS口服懸液預防的HSCT 患者IFD 發生率為7.8%[9]。上述研究結果表明，相比其他預防藥物，POS 口服懸液可顯著降低HSCT 患者IFD 發生率，但部分患者仍可發生突破性IFD，尤其是合并嚴重GVHD 患者。

1.3 POS 口服懸液預防后突破性IFD 致病菌類型

念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD 最常見致病菌。HM 患者POS 預防后突破性IFD 常見致病菌類型亦是念珠菌和曲霉菌，但也不乏毛霉菌[10]等少見真菌類型的報道。Cornely 等[3]的研究中化療后粒細胞缺乏的AML/MDS 患者采用POS 口服懸液預防組臨床診斷或確診IFD 共7 例（2%），其中3 例念珠菌血癥，2 例曲霉屬菌，1 例非特指型霉菌，1 例卡氏肺孢子蟲。Ullmann 等[7]報道allo-HSCT 后合并GVHD 患者POS 口服懸液預防組患者發生的IFD 中念珠菌4 例，曲霉菌7 例，其他真菌5 例（波氏假阿利什霉菌1 例，白色毛孢子菌1 例，多育賽多孢子菌1 例，非特指型霉菌2 例）。SEIFEM 2010-C 研究報道，接受POS 口服懸液預防的510 例AML 患者中，確診IFD的患者僅6 例，其中念珠菌血癥3 例，毛孢子菌屬真菌血癥1 例，曲霉菌2 例[11]。上述研究表明，HM 患者POS 預防后突破性IFD 的致病菌類型以念珠菌和曲霉菌為主，但需警惕少見真菌類型。

2 減少POS 口服懸液預防后IFI 突破的策略

2.1 重視治療藥物濃度監測

在IFD 的預防治療中,基礎疾病、合并用藥、飲食情況等多種因素均會對POS 口服懸液的吸收、分布和代謝產生影響。Ceesay 等[12]檢測了成人HM 患者予POS 口服懸液預防IFD 的46 例樣本，POS 中位血藥濃度為0.31（0.09～2.20）mg/L，其中＞0.5 mg/L 的樣本為19 例（41.3%），僅有9 例（19.6%）樣本達到了＞0.7 mg/L 的預防目標濃度。而POS 的血藥濃度與臨床療效具有明確相關性，Ullmann 等[7]研究表明，POS 血藥濃度＜0.7mg/L 時突破性IFI 發生率為6.5%，而血藥濃度＞0.7 mg/L 時突破性IFI 發生率僅為1.9%（P＜0.000 1）；Cornely 等[3]研究中POS 血藥濃度＜0.7 mg/L 時突破性IFI 發生率為3.9%,而血藥濃度＞0.7 mg/L 時無患者發生突破性IFI（P=0.002 2）。因此，POS 用于預防IFD 時血藥谷濃度應維持在0.7 mg/L 以上，如患者存在腹瀉、胃腸道黏膜炎等胃腸吸收功能障礙性疾病，或患者治療依從性較差，或同時服用影響POS 吸收、代謝的藥物等情況時，治療藥物濃度監測（therapeutic drug monitoring，TDM）尤為必要[13]。

2.2 減少或避免藥物間相互作用

POS 口服懸液是P-糖蛋白泵的作用底物和抑制劑,多類藥物與POS 之間存在相互作用。有研究顯示[14-15]，與質子泵抑制劑類藥物和甲氧氯普胺同服，POS 口服懸液的吸收分別減少40%～45%和20%～35%。抗人類免疫缺陷病毒藥物依法韋倫、福沙那韋，利福霉素類抗生素，抗癲癇藥物苯妥英均可通過誘導UDP-葡萄糖苷酶不同程度地降低POS 的血藥峰濃度（Cmax）和血藥濃度時間曲線下面積（AUC）[15]。因此，應用POS 口服混懸液預防或治療IFD 時應盡可能避免或減少降低POS 血藥濃度的藥物或因素，以達到有效的靶濃度。另外,隨著血液病相關新型靶向藥物的不斷研發，ibrutinib、zanbrutinib、venetoclax 等靶向藥物在HM 中的應用日益廣泛，其與POS 的相互作用需高度重視,在聯合使用時可能會增加靶向藥物的血藥濃度,應避免聯合使用，或適當減少靶向藥物劑量[15]。

2.3 黏膜炎

HM 患者口腔及消化道黏膜常受到嚴重損害，而黏膜炎是突破性IFI 的危險因素之一，主要的病原菌為念珠菌屬，因其是胃腸道真菌群中的優勢菌群。胃腸道黏膜的受損使胃腸道病原體可以遷移至血流中導致突破性IFI[16]。此外，有研究顯示，黏膜炎、腹瀉均與POS 的生物利用度降低有關，合并黏膜炎或腹瀉的患者，POS 的相對生物利用度分別降低58%和45%[14]。同樣，allo-HSCT 患者移植后腸道粘膜炎的發生也可明顯影響POS 的血漿濃度[17]。因此，對于HM患者，應盡可能避免黏膜炎的發生或縮短合并黏膜炎的持續時間。如黏膜炎不可避免或持續存在，可在TDM 的基礎上，適當增加POS 的劑量以達到目標濃度。

2.4 恰當的抗真菌預防治療時機及療程

預防治療比例低、預防起始時間晚、預防用藥療程較短也是IFI 發生突破的重要原因。有研究報道[18]，在化療組患者中，4 192 例HM 患者共接受4 889 個化療療程，僅有827 個療程（16.9%）進行了真菌預防治療，初始抗真菌藥物的中位使用時間為11.0 天（q1，q3；6.0，17.0）；一項回顧性研究納入90 例接受誘導化療的AML 患者，其中75.5%（68/90）采用POS 預防IFI，但僅有27.94%（19/68）在化療第1 天開始預防，另有33.82%（23/68）在誘導化療開始后的7 天內開始預防，突破性IFI 的發生率為36.76%[19]。因此，應遵循相關指南推薦，抗真菌預防應從化療第1 天或移植預處理開始,療程覆蓋整個粒細胞缺乏期（至中性粒細胞計數＞0.5×109/L），allo-HSCT 患者一般至少覆蓋移植后3個月，伴GVHD 的患者預防應持續至GVHD 消失或停用免疫抑制劑[20]。

3 POS 口服懸液預防IFD 突破后的挽救策略

3.1 因POS 濃度不足引起的IFD 突破的挽救策略

3.1.1 增加POS 口服懸液的劑量或頻次 有研究[21]已經證實了POS 口服懸液用于HM 患者IFD 挽救治療的有效性和安全性。目前，推薦的POS 預防IFD 的目標濃度為0.7 mg/mL，治療的目標濃度為1.0 mg/mL[13]。當POS 口服懸液的濃度低于目標濃度時，可將POS 口服懸液的預防劑量由200 mg q8 h 增加至200 mg q6 h 或300 mg q8 h，POS 口服懸液的治療劑量由400 mg q12 h 增加至400 mg q8 h[22]。Park 等[23]報道應用POS 口服懸液200 mg q8 h 預防IFD，并同時服用營養補充品和橙汁等酸性飲料以促進POS 吸收。在達到穩定的亞治療濃度的研究對象中，將POS 口服懸液劑量增加至200 mg q6 h，可使65%的之前僅達到亞治療濃度的患者重新達到目標治療濃度。

3.1.2 改用其他劑型POS 其吸收會因劑型不同而有差異，腸溶緩釋片劑采用熱熔擠壓工藝將藥物分散在pH 敏感的高分子聚合體中，能有效避免藥物在低pH 的胃部釋放，而在中性pH 的小腸溶解，從而使POS 吸收達到最大化。緩釋片劑口服后4～5 h 達到血藥峰濃度，較口服混懸液生物利用度提高[14]，中國評價POS 腸溶片多中心PK 研究顯示，接受POS 腸溶緩釋片300 mg 治療的受試者中92.2% 的pCavg 達到了0.5 mg/L 以上[24]。此外，腸溶緩釋片劑的吸收受飲食影響很小，幾乎不受抑酸劑及促胃動力藥物影響，POS 腸溶緩釋片與其它藥物的相互作用亦明顯減少[15]。而與其他兩種劑型相比，注射針劑幾乎在注射完畢時即可達血藥峰濃度，且除首日雙倍劑量外每日僅需給藥1 次，適用于不可耐受口服劑型的患者[14]。

一項研究比較了HM 患者預防性使用POS 片劑或混懸劑的血藥濃度，POS 片劑組的血藥平均濃度為（1.91±1.06）mg/L，口服混懸液組的血藥平均濃度為（0.82±0.57）mg/L，（P＜0.000 1）；達到最低目標濃度0.7 mg/L 的患者在片劑組和口服混懸劑組中分別為92.0%和47.1%（P＜0.000 1）；其中10 例患者由口服混懸液轉為片劑的患者血藥濃度明顯提高，血藥平均濃度由（0.64±0.41）mg/L 增加到（1.30±0.56）mg/L，（P=0.002）[25]。POS 新劑型使用更方便，生物利用度更高，血藥濃度更高、更穩定，且安全性相當，值得嘗試應用于POS 口服懸液預防后IFD 突破的挽救性治療。

3.2 非POS 濃度不足引起的IFD 突破的挽救策略

3.2.1 改用其他抗真菌藥物 HM 患者IFD 最常用的抗真菌治療手段是靜脈應用伏立康唑（voriconazole，VOR）、兩性霉素B（amphotericin B，Amp B）、棘白菌素類等藥物，POS 預防后發生的突破性IFI 亦如此。有研究報道[5]，288 例AML 患者接受強化誘導化療和POS 口服懸液預防IFD，因突破性IFI 接受挽救治療的患者占8%（23/288），其中接受過VOR 治療的患者為21 例，Amp B 的患者為9 例，卡泊芬凈（caspofungin，CAS）的患者為4 例。SEIFEM 2010-C 研究共納入1 192 例新診斷的AML 患者，其中510 例接受了POS 的預防治療。POS 預防治療的患者中，140例（27%）后續接受了系統性抗真菌治療，在127 例可評估病例中，80%（102/127）患者采用經驗性抗真菌治療，脂質體兩性霉素（liposomal amphotericin B，Lip-Amp B）是最常用的經驗性抗真菌藥物，占68%（69/102），其次是CAS，占25%（26/102）[11]。上述研究表明，抗真菌靜脈制劑是POS 預防后突破性IFI 的主要治療手段，其中VOR 和Amp B 為最常用的藥物。

3.2.2 聯合非唑類抗真菌藥物 對于單藥治療失敗或耐藥的IFI，可采用兩種藥物進行聯合治療以擴大抗真菌譜，作用機制不同的抗真菌藥物聯合可能增強療效。體外研究顯示POS 與棘白菌素類藥物聯合具有協同作用，可顯著降低抗菌藥物的最小抑菌濃度[26]。一項回顧性研究報道了31 例造血干細胞移植后合并難治性IFI 的患者，采用CAS（50 mg qd）聯合POS（200 mg qid）治療，77% 的患者取得了良好的療效[27]。上述研究表明，POS 與非唑類抗真菌藥物具有協同作用，POS 預防后突破性IFI 患者采用POS 與CAS 等非唑類藥物聯合治療可嘗試。

3.3 開展多學科協作診療

HM 患者的采用POS 預防后發生IFI 往往表現為復雜感染，其臨床診斷、真菌病原學確定、耐藥性管理以及抗真菌治療常需要不同學科專家的通力協作，包括臨床微生物學家、感染病學家、臨床藥師、呼吸病學家、血液病學家、危重病學家、外科手術專家、病理學家等[28]。診斷的延遲和不確定性為合理治療的障礙，提高真菌診斷水平，如應用纖維支氣管鏡檢查和快速真菌診斷手段，為恰當治療提供足夠的證據是多學科有效管理的關鍵，而不是訴諸不適當和昂貴的經驗性抗真菌藥物使用[29]。Janssen 等[30]通過多學科協作診治（multidisciplinary team，MDT）的成人IFI 中，多數為肺部感染或體征/癥狀，占62.5%，耳鼻咽喉感染和（或）真菌性食管炎占10.9%，另有9.4% 的患者為全身性感染；肺部感染或體征/癥狀的成年患者大部分為慢性肺曲霉菌病或亞急性侵襲性曲霉菌病，占47.5%。

4 結語與展望

目前，POS 口服懸液被廣泛用于HM 患者IFD的預防，極大地減少了患者IFD 的發生。但由于患者基礎疾病、合并用藥、飲食情況、診療措施等多種因素都會對POS 口服懸液的吸收、分布和代謝產生影響。因此，IFD 突破性感染并不少見。為減少POS 預防后IFD 突破，應遵循相關指南推薦的時機開始真菌預防并全部療程應用，同時減少或避免藥物間相互作用，盡可能避免黏膜炎的發生或縮短合并黏膜炎的持續時間，尤需重視TDM，POS 血藥谷濃度應維持在目標濃度以上，并及時根據血藥谷濃度調整POS 預防劑量。一旦出現突破性IFD，可根據POS 濃度是否達標區別對待，分別選擇增加POS 口服懸液的劑量或頻次，或改用POS 腸溶緩釋片或針劑，或聯合非唑類抗真菌藥物等。廣泛開展MDT，將有助于提高IFD 診斷率及復雜性真菌病的治療水平。總之，正確、合理的全部療程應用POS 口服懸液應能極大地減少突破性IFD，且POS 口服懸液應用于IFI 的挽救性治療也值得嘗試。