盧雯平教授分型論治乳腺癌類更年期綜合征經驗

左 曦 姜翠紅 盧雯平

1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029；2.中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科，北京 100053

乳腺癌在女性惡性腫瘤中居于首位，國際上乳腺癌的發病率約為11%，嚴重危害女性的生命健康。其常規治療包括手術、放化療、內分泌、靶向等綜合治療，乳腺癌患者經過治療，尤其是內分泌治療后會破壞卵巢功能，從而引起人工絕經后出現的證候群類似于更年期綜合征，故又稱類更年期綜合征[1]，是指婦女隨著年齡增長，卵巢功能衰退甚至喪失，出現性激素波動而導致的神經-內分泌-免疫功能紊亂和精神心理改變的疾病[2]。其機制主要是卵巢功能衰退影響下丘腦-垂體-卵巢軸，從而引起性激素水平的變化，出現潮熱汗出、煩躁失眠、心悸、陰道干澀以及骨關節癥狀等[3]。而防治乳腺癌類更年期綜合征對改善患者生活質量、提高治療依從性從而達到更好的治療目的有重要意義。

目前西醫治療包括一般對癥治療和激素替代治療[4]，然而乳腺癌作為一種激素依賴型腫瘤，激素替代療法屬禁忌，故西醫常采用停藥、改善生活方式、心理疏導和對癥治療等措施[5]，療效欠佳，缺乏整體觀和個體性。乳腺癌患者出現的此類證候群在中醫學中歸屬于“經斷前后諸癥”“百合病”“臟躁”“郁證”等范疇，中醫藥調節類更年期綜合征有明顯的優勢和特色。盧雯平教授是中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科主任醫師，教授，博士研究生導師，名老中醫傳承博士后，曾師從余桂清、樸炳奎、孫桂芝等名老中醫。盧教授從事乳腺腫瘤治療多年，治療乳腺癌有較為豐富的經驗和研究，對乳腺癌類更年期綜合征的防治更是獨具特色。筆者有幸跟師學習，現將盧教授防治乳腺癌類更年期綜合征經驗介紹如下。

1 分型論治

臨床中乳腺癌根據雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達的差異被分為非激素依賴型和激素依賴型。非激素依賴型治療以常規手術、化療、放療為主，根據情況加以免疫及靶向治療；而激素依賴型較為常見，占乳腺癌患者的60%～75%[6]，常規綜合治療中，5～10 年的內分泌治療是其必不可少的重要組成部分。內分泌治療影響下丘腦-垂體-卵巢軸，其直接干預雌激素水平，抑制卵巢功能，療程較長，最易引起類更年期綜合征。而放療、化療在殺傷癌細胞的同時，也會抑制乳腺癌患者卵巢功能和內分泌環境，打破神經內分泌調節平衡，其引發的類更年期綜合征也不容忽視。

業內大多數醫家常從內分泌治療引發的類更年期綜合征論治，認為其病機不外乎腎虛、肝郁[7-8]，治則常以補腎、疏肝為主，臨床多以二仙湯、逍遙散合二至丸等加減論治[9-11]。盧教授認為不同分型乳腺癌，其出現的類更年期綜合征的中醫證候也不盡相同，應根據激素受體表達的不同而分型論治。

1.1 非激素依賴型

非激素依賴型乳腺癌患者多以放化療為主，其中化療藥物如烷化劑、蒽環類及紫杉類對卵巢上皮細胞和卵泡具有直接的毒性作用。有研究顯示，絕經前乳腺癌患者經過輔助化療后，類更年期綜合征的發病率為87.0%[12]，比化療前明顯增高，有66.8%～84.2%的患者出現閉經或被證實卵巢衰竭[13]，68.0%～82.5%的患者出現潮熱汗出類更年期綜合征癥狀，并且相對自然圍絕經期女性表現得更嚴重、持久[14]。

盧教授認為非激素依賴型乳腺癌病機多為本虛標實[15]。因虛致實，虛實相兼，虛者肝、脾、腎不足是其發病的根本病機；實者以痰、毒、瘀互結為主，是其發病的核心病機。其中三陰性乳腺癌侵襲性高，術后正氣虧虛，余毒未消，痰瘀毒蘊結，化痰活血、清熱解毒散結是其治療法則。因此，非激素依賴型乳腺癌患者治療后多出現正氣不足、余毒未消等證候，臨床以扶正祛邪為治療大法，常以黃芪、白術等甘溫之品補虛為主，山慈菇、皂角刺、莪術等清熱解毒散結為輔。放化療在殺死腫瘤的同時，也損壞正常細胞，降低機體免疫功能。因攻伐太過，易耗損正氣，引起腎氣衰竭，影響天癸分泌，使患者提前進入絕經狀態，出現“腎氣衰，天癸竭”的證候。常以六味地黃丸加減以補益腎氣、滋補腎陰，臨床資料證實六味地黃湯通過調節神經-內分泌-免疫功能，改善機體內環境和內分泌功能，從而改善更年期綜合征的臨床癥狀[16]。另外，放化療類似中醫的熱毒攻伐之品，雖有清熱祛毒之效，但會損傷臟腑，耗傷津氣，損傷肺之氣陰，耗傷肝腎之精。盧教授常佐以蘆根、半枝蓮、生石膏、麥門冬以養陰清肺，女貞子、墨旱蓮、枸杞子、桑椹等補益肝腎。

1.2 激素依賴型

激素依賴型乳腺癌患者除常規放化療外，還需接受內分泌治療，內分泌治療通過抑制或減少雌激素的分泌或阻斷其作用途徑，阻斷激素與受體的結合，改變腫瘤生長所需要的內分泌微環境[17]，其易使自主神經系統紊亂，從而導致類更年期綜合征。各大醫家多從肝脾腎三臟論治，裴曉華認為腎為五臟之本、元氣之根，類更年期綜合征其根本在于腎之陰陽平衡失和，累及他臟[18]；岳佳佳等[8]從肝論治類更年期綜合征，認為肝為氣血周流之樞紐，五臟氣化之核心，肝用失常是其核心病機；周娟等[19]認為肝郁脾虛、腎陰不足為本病發病的基本病機，治療當從疏肝、健脾、補腎方面論談，以逍遙安坤湯加減治療。

盧教授認為該類患者多為肝腎不足、沖任失調證，立足于肝脾腎的臟腑論治，同時調理沖任二脈以統攝氣血、調理陰陽。內分泌治療干擾腎-天癸-沖任-胞宮軸，“腎為先天之本”，“腎生骨髓，髓生肝”，“腎藏精，肝藏血”，肝腎同源，腎精與肝血互相滋養和轉化，腎精不足則肝血虧虛，水不涵木，肝失疏泄則肝氣郁滯，氣機升降失司，臟腑功能紊亂，沖任二脈失調。《婦人良方》曰：“婦人病……皆由沖任勞損而致。”盧教授認為臟腑氣血的衰盛與人體沖任二脈的生理、病理有關，而“沖脈隸于陽明”，脾胃為后天之本、氣血生化之源。所以若肝腎精血不足，脾胃健運失司，氣血津精生化無源，沖任二脈功能紊亂，則導致類更年期綜合征發生。臨床上以疏肝益腎方加減治療，疏肝益腎方是基于該病機針對ER 陽性患者擬定，主要由柴胡、女貞子、枸杞子合“理沖湯”組成。理沖湯源自近代名醫張錫純《醫學衷中參西錄》，由黃芪、白術、山藥、黨參、三棱、莪術、雞內金、知母、天花粉組成。方中柴胡性味苦平，疏肝理氣，通達三焦，女貞子、枸杞子平補肝腎，具有疏肝益腎、調理沖任作用，攻補兼施，祛邪不傷正。

盧教授團隊在前期臨床觀察中發現，疏肝益腎方聯合內分泌治療對Luminal A 型和Luminal B 型均可延長患者的無進展生存期，不僅改善潮熱、盜汗等副作用，而且骨痛、骨質疏松的發生率及程度明顯低于單純西醫治療組[20]。疏肝益腎方中黃芪、女貞子富含植物雌激素，臨床研究發現植物雌激素能有效控制絕經后潮熱癥狀[21]。且研究證實疏肝益腎方可以降低雌二醇水平，提高卵泡刺激素水平，與ERβ 結合發揮抗腫瘤、改善內分泌失調的作用[22]。另外因激素依賴型患者易發生骨轉移，盧教授認為防治骨轉移從虛從寒論治，多加溫和補腎中藥，如川牛膝、補骨脂、骨碎補、桑寄生等，但要謹慎使用峻補過熱的藥物，如鹿茸、紫河車、仙茅、仙靈脾等。

2 肝脾腎分經論治

盧教授在立足肝脾腎三臟論治的同時，又根據年齡、所處內分泌環境、接受藥物的不同有所偏重，并在辨證論治基礎上隨癥加減。其思想來源于劉完素女科學術思想“三經論治”，劉完素論曰：“婦人童幼天癸未行間，皆屬少陰；天癸既行，皆從厥陰論之；天癸已絕，乃屬太陰經也。”劉完素在治療女科疾患時以“天癸”為分界線，根據女性青年期、育齡期和更年期三期生理特色的不同而分別論治，盧教授治療類更年期綜合征患者時，對年輕女性治療關鍵在腎，兼顧肝脾；中年時期以調肝為主，兼顧脾腎；老年則在絕經期后，氣有余而血不足，治療關鍵在脾，兼顧肝腎。

2.1 年輕女性從腎論治

年輕女性機體處于生長、發育階段，腎氣初盛，天癸始熟，沖任始通，精氣未充，內分泌功能尚未健全[23]，所以年輕女性當從腎論治，兼顧肝脾。

腎為“先天之本”，藏精主生殖，天癸藏于腎，亦為沖任之本。腎陰虧虛，水不涵木，虛熱內生，則可見潮熱汗出、煩躁易怒；腎主水，水虧不能上制于心，則心火亢盛，出現心悸心煩、失眠多夢；腎主骨生髓，腰為腎之府，腎精不足，則腰膝酸軟、骨質疏松。治療宜滋腎益陰、補腎扶陽、固攝沖任。以六味地黃丸合二至丸加減滋補肝腎，以桑寄生、炒杜仲益腎陽，強壯筋骨。現代研究證實，二至丸為植物ER 調節劑，不僅對乳腺癌的抑制劑ERβ 具有較高的選擇性及親和力[24]，還具有增強免疫、抗氧化、耐缺氧及鎮靜等作用，對更年期綜合征的癥狀具有改善作用[25]。盧教授認為補腎宜溫和，慎用峻補過熱之品，少佐清熱解毒涼血藥物，如玄參、重樓、白花蛇舌草、山慈菇、半枝蓮等，使補而不助熱。若虛火上炎甚者，以知母、黃柏清虛火；潮熱汗出甚者，加石膏、煅牡蠣；心悸甚者，加五味子、麥冬；不寐甚者，常加夜交藤、酸棗仁、合歡皮；腰膝酸軟、骨質疏松甚者，常加威靈仙、桑寄生。

2.2 中年女性從肝論治

激素依賴型乳腺癌患者中醫辨證以肝郁氣滯最為多見[26]，且中年居多，類更年期癥狀較為嚴重。河間有云：“天癸既行，皆從厥陰論之。”又因“婦人經、孕、產、育損耗氣血，嗜欲多于丈夫，感病倍于男子，善懷憂郁”，中年婦女百想經心，事務繁雜，身心勞甚，情志稍有不遂，則肝失條達，氣血失于調暢，此時應以調肝為要，兼顧脾腎。

女子以肝為先天，肝主疏泄，全身氣機得以調暢，肝體陰用陽，全身氣血得以運行。患者服用內分泌藥物后，肝郁益甚，氣機不暢則情志煩躁易怒；肝為氣血之樞，肝血充足、脈道通利，方能氣行暢通而不致壅塞郁滯，肝氣條達通暢才不致出現血脈凝澀，生痰、化瘀，而內分泌治療致使經氣不利，氣血逆亂，沖任失調。盧教授強調中年女性從肝論治，當以氣血同調、疏肝活血、調理沖任為主，選方常用張錫純之理沖湯以益氣行血、活血消癥；另酌加柴胡、香附、青皮、陳皮疏肝；當歸、白芍養血柔肝；氣郁化火、煩躁易怒者，以夏枯草、梔子、郁金清肝；肝腎同源，精血同生，肝腎虧虛則腰膝酸軟、乏力、盜汗、耳鳴，以墨旱蓮、女貞子、枸杞子等養血益精，滋補肝腎之陰。

2.3 老年女性從脾論治

此階段女性先天之腎精已衰，天癸竭絕，身體功能損耗，此時主要依賴后天脾胃運化水谷、布散精微維持正常生命活動，所以脾失健運為此階段主要病機。

李東垣曰“治脾胃即可安五臟，善治病者，惟在調和脾胃”，脾胃為后天之本、氣血生化之源，主中氣而統血。古代醫家認為，脾虛則痰濕內停，臟腑氣血失和，氣滯血瘀痰毒內生，癥瘕內聚，導致乳癌的發生。老年患者若脾失健運，中土虧虛，氣血津液無以化生，水谷精微失于布散，則臟腑功能失調，沖任二脈氣血虛損，進而出現類更年期綜合征。另外，腎肝為先天，脾胃為后天，肝血、腎精賴于水谷精微的充養；反之，脾之健運又賴于肝之疏泄、腎火溫煦。所以治療當從脾論治，兼顧肝腎。盧教授常以黃芪、白術、茯苓益氣健脾；脾虛痰濕者，六君子湯加陳皮、薏苡仁健脾化痰；木克土，肝郁脾虛可予逍遙散以疏肝健脾；胃陰不足者酌加百合、麥冬、龍葵滋養脾胃之陰。

3 經典醫案

醫案1：患者，女，42 歲，2021 年4 月12 日初診：2020 年9 月3 日于北京協和醫院行右乳腺癌改良根治術，術后病理：浸潤性乳腺癌，非特殊型，低分化，前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）：（0/4），免疫組化：ER（-），PR（-），Her-2（1+），Ki-67（95%）。術后予新輔助化療（AC-T）方案化療，放療×15 次。刻下癥見：乏力，肢體沉重，惡風，潮熱盜汗，口苦，失眠，納可，二便調。方藥：金銀花30 g、連翹12 g、山慈菇12 g、皂角刺12 g、白花蛇舌草15 g、黃芪30 g、生白術15 g、熟地12 g、山茱萸12 g、丹皮9 g、菟絲子12 g、黃芩9 g、麻黃根30 g、浮小麥30 g、防風9 g、黃連6 g、吳茱萸6 g。2 周后復診，訴乏力、潮熱汗出減輕，現兩目干澀，舌紅，苔薄黃，脈弦細。原方減麻黃根、浮小麥，加枸杞子12 g、野菊花12 g。三診癥狀基本消失。

醫案2：患者，女，43 歲，2020 年11 月11 日初診：2019 年8 月9 日于北京腫瘤醫院行AC-T 方案4 個療程，化療后評價穩定情況。2019 年10 月15 日行右乳腺癌改良根治術，術后病理：右乳浸潤性導管癌；淋巴結（lymph node，LN）：（14/23）；免疫組化：ER（+95%）、PR（+2%）、Her-2（2+）、Fish（-）、Ki-67（+30%）。術后化療（紫杉醇）×12 次，放療×25 次，現口服依西美坦聯合亮丙瑞林。刻下癥見：手腳麻木，烘熱汗出，心情煩躁，口干，納可，眠差，二便調。舌淡紅，苔薄，脈滑數。方藥：黃芪30 g、生白術30 g、枸杞子12 g、女貞子12 g、知母12 g、黃柏12 g、川芎9 g、炒酸棗仁30 g、柴胡15 g、枳殼12 g、雞血藤45 g、生石膏60 g、麥冬12 g、五味子10 g、葛根12 g、鱉甲膠9.4 g、山慈菇12 g、皂角刺12 g、白花蛇舌草30 g。14 付，水煎服，日1 劑。2020 年12 月15 日二診：訴關節疼痛，心煩、失眠好轉，舌淡，苔薄，脈弦。原方加威靈仙12 g、桑寄生15 g。14 付，水煎服，日1 劑。三診時關節疼痛減輕，潮熱汗出、心悸失眠癥狀基本消失。

按語：醫案1 患者屬三陰性乳腺癌，侵襲度和轉移性較高，放化療后正氣不足，痰毒瘀蘊結，余毒未消。以黃芪、生白術益氣扶正，金銀花、連翹、山慈菇、皂角刺、白花蛇舌草以清熱解毒，化痰散結消腫；放化療影響卵巢功能，出現潮熱汗出、失眠，本虛標實，以六味地黃丸加減滋補肝腎之陰以治本，麻黃根、浮小麥斂汗以治標；口苦以左金丸疏肝瀉火，隨證加減。

醫案2 患者中年女性，接受放化療及內分泌治療，干擾腎-天癸-沖任-胞宮軸，出現潮熱汗出、失眠、煩躁等癥狀，病位在肝腎二臟，累及沖任二脈，病性以虛為主，虛實夾雜，屬肝腎陰虛、肝郁氣滯、沖任失調證，故本方以疏肝益腎方加減以疏肝益腎、調理沖任。方中枸杞子、女貞子養血益精，滋補肝腎之陰，柴胡、枳殼、川芎疏肝行氣，黃芪、生白術益氣健脾。患者失眠、心情煩躁、烘熱汗出，以酸棗仁湯加減，其中知母、黃柏清虛火，炒酸棗仁養心安神，佐以生石膏清熱除煩，標本兼治。患者接受放療，損耗肺陰，以麥冬、五味子、葛根以滋養肺陰，生津止渴。其中鱉甲膠滋陰散結，皂角刺、白花蛇舌草、山慈菇清熱解毒，消腫散結，有抗腫瘤之功。二診時出現關節疼痛，原方加威靈仙通利關節，桑寄生補肝腎，強筋骨，標本兼治。繼服14 付，鞏固療效。

4 小結

盧教授對乳腺癌類更年期綜合征治療常以分型論治，非激素依賴型多為正氣虧虛、痰瘀毒蘊結證，治以益氣扶正，清化余毒；激素依賴型多為肝郁氣滯、沖任失調證，治以疏肝益腎，調理沖任。結合年齡及所處內分泌環境的差異分期辨治，年輕女性當從腎論治，中年女性從肝論治，老年女性從脾論治，臨床上取得了滿意療效。