早孕期超聲測量前額空間比在篩查染色體異常中的應用

張俊，張迎春，鄧學東，孫玲玲，潘琦，殷林亮

（1.南京醫科大學附屬蘇州醫院 蘇州市立醫院超聲中心，江蘇 蘇州 215000；2.蘇州大學附屬第二醫院超聲中心，江蘇 蘇州 215004）

中國是人口大國，也是出生缺陷的高發國家，根據2012 年國家公布的數據，我國出生缺陷的發病率為5.6%，每年有90 余萬例的新發病例[1]。染色體異常則是造成出生缺陷的重要因素。早孕期超聲篩查通過對胎兒超聲軟指標的評判來篩查染色體異常可以避免不必要的產前介入性診斷造成流產、早產等風險，早孕期常用的超聲軟指標有胎兒頸項透明層（NT）、靜脈導管（DV）、三尖瓣反流（TR）。胎兒染色體異常還可引起顏面部結構發生變化，因此顏面部的一些定量指標如鼻骨長度（NBL）、鼻前皮膚厚度（PT）及顏面部多種角度參數也可作為超聲軟指標應用于臨床[2-4]。本研究將分析一項新的超聲軟指標，前額空間比（PFSR），目的在于評估早孕期測量PFSR的可行性，通過比較染色體異常胎兒與整倍體胎兒之間的差異，探討PFSR 在篩查胎兒染色體異常的潛在價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月—2021 年12 月南京醫科大學附屬蘇州醫院經染色體核型分析或染色體微陣列分析診斷為染色體異常胎兒42 例作為病例組。選擇同期正常胎兒925 例作為對照組，孕婦年齡19～42歲，平均（29.2±3.8）歲，孕周11～13+6周，平均（12±0.5）周。納入標準：①孕婦體健，無遺傳性疾病，無糖尿病、高血壓等妊娠合并癥；②夫妻雙方均為漢族；③單胎妊娠；④頭臀長（CRL）45～85 mm；⑤正中矢狀切面清晰顯示胎兒各解剖結構。

1.2 儀器與方法

采用Philips Affiniti 70 彩色超聲診斷儀，選擇為C9-2 純凈波探頭，頻率為2～9 MHz。

按照英國胎兒醫學基金會（FMF）制訂的標準于胎兒正中矢狀切面測量CRL 及NT：①孕婦取平臥位；②胎兒處于自然屈曲狀態，無過伸或過屈；③放大圖像，測量CRL 時圖像僅顯示整體胎兒，測量NT時圖像僅顯示胎兒頭部及胸部；④CRL 測量3 次取平均值，NT 測量3 次取平均值。

PFSR 按Sonek[5]的方法測量，首先，在下頜骨前緣中點和上頜骨前緣中點之間畫一直線并延長至前額，為下頜-上頜線（MML），然后測量額骨前緣至皮膚的距離（d1）及前額皮膚外緣至MML 的截距（d2），PFSR 為d2 與d1 的比值。如果MM 線低于前額皮膚則將d2 乘以-1 后再計算d2/d1（圖1）。將PFSR 小于第5 百分位定義為PFSR 異常，建議孕婦進行介入性產前診斷。染色體異常胎兒經遺傳咨詢由孕婦自主選擇妊娠結局，繼續妊娠者于中孕期行胎兒結構篩查排除結構異常。

圖1 胎兒PFSR。在下頜骨前緣中點和上頜骨前緣中點之間畫一直線并延長至前額，為MML，測量d1 及d2，PFSR 為d2 與d1 的比值。圖1a：正常胎兒；圖1b：21-三體胎兒。Figure 1.Prefrontal space ratio.A straight line was drawn between the midpoint of the leading edge of the mandible and the midpoint of the leading edge of the maxilla and extended to the forehead as the mandible-maxillary line(MML).The distance from the frontal bone to the skin (d1) and the truncation from the outer edge of the forehead to the MML (d2) were measured.PFSR was the ratio of d2 to d1.Figure 1a: Normal fetus.Figure 1b: Fetus with Trisomy 21.

在所有病例中抽取200 例由另一位有經驗的副主任醫師重復測量，對兩位醫師的測量結果進行一致性進行分析。

1.3 統計學分析

應用SPSS 25 統計分析軟件。PFSR 服從正態分布，以表示。Pearson 相關性分析PFSR 與CRL 之間的相關性；采用組內相關系數（ICC）分析測量者間的一致性；t 檢驗比較病例組與對照組之間的差異；以遺傳學檢查結果為金標準，計算PFSR篩查胎兒染色體的敏感度、特異度，以P＜0.05 為差異有統計學意義。受試者工作特征（ROC）評估PFSR對染色體異常胎兒的診斷價值。

2 結果

經染色體核分析或染色體微陣列分析診斷為致病性染色體異常胎兒共42例，其中21-三體胎兒15例，18-三體胎兒5例，13-三體胎兒3例，性染色體異常胎兒5例，微缺失、微重復胎兒14 例。對照組胎兒共925例，經中孕期超聲結構篩查及新生兒期隨訪，均未發現明顯異常。

2.1 PFSR 與CRL 相關性分析及組間一致性分析

以Pearson 法計算PFSR 與CRL 相關性系數r為-0.053（P>0.05），PFSR 與CRL 無顯著相關性，即PFSR 在早孕期恒定，不隨胎齡增大而發生變化。

在對照組中選取200 例胎兒由另一醫生復測，進行組內相關性分析得到ICC 為0.962（P<0.05），PFSR 測量的可重復性較好。

2.2 PFSR 組間比較

對照組胎兒925例，PFSR 為0.13～1.86（0.66±0.23），病例組42例，PFSR 為0.10～2.00（0.39±0.34）；病例組PFSR 明顯小于對照組，差異具有統計學意義（差值0.26，95%CI 0.19～0.33，t=7.11，P<0.05）；以對照組PFSR 的單側第5 百分位（0.35）作為參考值，檢出率為71%時，假陽性率為4.5%。

2.3 早孕期PFSR 在胎兒染色體異常中的診斷價值

通過繪制ROC 曲線，PFSR 在篩查胎兒染色體異常的ROC 曲線下面積為0.87，PFSR 截斷值取0.42時，篩查胎兒染色體異常的敏感度為87.9%，特異性為76.2%（圖2）。

圖2 PFSR 對篩查胎兒染色體異常的ROC 曲線。曲線下面積為0.87，PFSR 截斷值取0.42時，篩查胎兒染色體異常的敏感度為87.9%，特異性為76.2%。Figure 2.The ROC curve showed the performance of PFSR in screening for fetal chromosomal abnormalities.The area under the ROC curve was 0.87.When the cut-off value of PFSR was 0.42,the sensitivity and specificity were 87.9% and 76.2%.

3 討論

胎兒染色體異常及遺傳綜合征常表現為顏面部異常，如顏面扁平、耳位低、眼距過寬或過窄、小眼眶、小下領等[6]。1866 年Down[7]報道21 三體患兒具有顏面扁平、鼻骨短小的特殊面容。中孕期超聲軟指標與母體血清學聯合檢測應用于篩查染色體異常的臨床價值得到肯定[8]。隨著超聲儀器不斷發展，圖像分辨率的不斷提高，早孕期能夠清晰顯示胎兒結構。大部分的胎兒結構于孕12 周前已基本發育完成，Michailidis等[9]發現，約93.7%的胎兒解剖結構能通過超聲被識別，本研究所屬的早孕期篩查多中心研究顯示孕11～13+6周胎兒顏面部結構的顯示率均在95%以上。早孕期獲取NBL、PT 及PFSR 等胎兒顏面部定量數據是完全可能的。本研究隨機抽取200例對照組胎兒進行復測，通過組內相關性分析發現早孕期測量PFSR 的重復性好，且PFSR 與胎齡無明顯相關性，較其它與孕周相關的定量數據更便于記憶，應用于遺傳咨詢更為簡便。

Yazdi等[10]2013 年測量279 例孕15～40 周整倍體胎兒PFSR 的結果顯示PFSR 平均（0.97±0.29），而本研究結果顯示孕11～13+6周胎兒PFSR 平均（0.66±0.23），第5 百分位數為0.35，第95 百分位數為1.08。差異可能與歐洲白種人的額前空間大于本地黃種人有關，國內尚無類似研究，有待于后期開展不同人種間大樣本PFSR 前瞻性對比研究證實。Sonek等[5]最早提出了21-三體胎兒PFSR 顯著小于整倍體胎兒，與本研究結果相似，本研究還分析了其它染色體異常胎兒發現，染色體異常胎兒PFSR 均顯著小于整倍體胎兒，說明PFSR 除了作為篩查21-三體的有效超聲軟指標外，還可篩查其它類型的染色體異常。

本研究中，PFSR 應用于篩查胎兒染色體異常檢出率為71%，假陽性率為4.5%時，高于其它顏面部定量指標，Cicero等[11]報道，以鼻骨長度作為篩查胎兒染色體異常的超聲指標時，假陽性率為1.2%，檢出率約為60%。Persico等[12]報告了以PT 作為超聲軟指標時假陽性率5%，檢出率約為70%。本研究通過繪制ROC 曲線，PFSR 在篩查胎兒染色體異常的ROC 曲線下面積為0.87，當PFSR 截斷值取0.42時，敏感度為87.9%，特異性為76.2%。

PFSR 用于篩查胎兒染色體異常主要基于MM線及PT。MM 線最早由Yazdi等[13]提出，反應的是上頜骨、下頜骨以及前額的空間位置關系，研究顯示非整倍體胎兒尤其是21-三體胎兒下頜骨常發育正常，但上頜骨以及硬腭的長度常小于整倍體胎兒[14-15]，MM 線更靠近前額，加上染色體異常胎兒常出現皮膚水腫、PT 增厚，表現為PFSR 顯著小于整倍體胎兒。除此之外，引起胎兒前額突出、顏面部扁平的遺傳綜合征如Binder 綜合征、Larsen 綜合征以及唇腭裂、小下頜畸形等[16]顏面部異常也可出現PFSR 的增大或減小。

由于本中心為產前超聲會診中心，外院發現胎兒NT 增厚，PT 增厚等轉診病例較多，因此可能引起病例組中PFSR 減小病例增多，后期仍需大樣本量的前瞻性研究。由于13-三體等染色體異常病例較少，本研究未對不同類型的染色體異常做具體分類統計也是后期需進一步研究的內容。

綜上所述，PFSR 與胎兒CRL 無明顯相關性，作為早孕期超聲軟指標篩查胎兒染色體異常是可行的，PFSR 在臨床應用中簡便、有效、可重復。