龍膽瀉肝膠囊輔助治療分泌性中耳炎的效果及對中耳積液中TNF-α、IL-8、TGF-β1和TGF-β2水平的影響

蘇鈺茗 牟基偉

分泌性中耳炎（OME）是一種以鼓室積液與非急性感染為主要特征的中耳炎癥性疾病，年患病率為15%～30%[1-2]。OME 臨床表現有耳痛、耳悶、耳鳴、聽力損失等，發病機制尚不完全清楚，臨床研究認為與咽鼓管功能不良、感染、免疫功能紊亂等有關[3-4]。研究發現，中耳炎癥介質水平變化為OME 的發病機制之一，中耳積液中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-8（IL-8）、轉化生長因子β1（TGF-β1）和轉化生長因子β2（TGF-β2）水平與病情嚴重程度呈正相關，監測四者水平有助于評估OME 的治療效果[5-6]。中醫學認為OME 屬于“耳脹”“耳閉”等范疇，多由肝膽濕熱所致，龍膽瀉肝膠囊具有清瀉肝火、清利濕熱的功效。本研究觀察了龍膽瀉肝膠囊輔助治療OME 的效果及對中耳積液TNF-α、IL-8、TGF-β1 和TGF-β2水平的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取佳木斯東風區人民醫院耳鼻咽喉科2019 年1 月-2022 年1 月收治的OME 患者102 例。納入標準：（1）經純音聽力檢查、咽鼓管檢查、耳內鏡檢查等確診，且符合文獻[7]美國耳鼻咽喉頭頸外科學會頒布的《分泌性中耳炎臨床實踐指標》中OME 診斷標準；（2）單側耳患病；（3）年齡18～65 歲；（4）近1 個月未應用激素類藥物、免疫調節劑。排除標準：（1）合并化膿性中耳炎、急性中耳炎、中耳膽脂瘤；（2）存在出血傾向、凝血功能異常；（3）存在急性心腦血管疾病、嚴重心衰等手術禁忌證；（4）存在中耳畸形；（5）有耳聾病史；（6）既往有可能影響結果評估的耳部外傷史、手術史；（7）合并高血壓、糖尿病、感染性疾病、自身免疫性疾病等會導致炎癥介質改變的疾病；（8）放療所致的OME。按照隨機數字表法將患者分為對照組與觀察組，每組51 例。患者簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組采用鼓膜穿刺+西藥治療：患者取仰臥位，頭偏向健側，患耳朝上，使用2%利多卡因進行鼓膜麻醉，常規消毒后，于鼓膜緊張部前進行穿刺，有落空感表明針尖進入鼓室內。抽盡鼓室積液，注入少量鹽酸氨溴索（生產廠家：山東方明藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20133242，規格：2 mL∶15 mg）沖洗，抽出，反復3、4 次。最后注入少量鹽酸氨溴索并用棉球封住。每5 天1次，共沖洗治療6 次。觀察組在對照組基礎上增加龍膽瀉肝膠囊（生產廠家：四川省新鹿藥業有限公司，批準文號：國藥準字Z20053690，規格：0.5 g）輔助治療，1 g/次，2 次/d，口服。連續治療1 個月。

1.3 觀察指標及判定標準（1）治療1 個月后評估兩組療效。顯效：相關癥狀消失，鼓室導抗圖曲線為A 型；有效：相關癥狀改善，鼓室導抗圖曲線為A 型或C 型；無效：相關癥狀無明顯改善，鼓室導抗圖曲線為B 型。總有效=顯效+有效。（2）純音聽閾均值檢測。治療前后，使用丹麥奧迪康純音聽力計DAMP-LEX-AS70 進行純音聽閾測試，比較兩組頻率500 Hz、1 000 Hz、2 000 Hz 的純音聽閾均值，其中，聽力損失的劃分標準：正常0～25 dB，輕度聾26～40 dB，中度聾41～55 dB，中重度聾56～70 dB，重度聾71～90 dB，極重度聾＞90 dB。（3）炎癥介質檢測。治療前后，采集中耳積液0.3 mL，采用英國Abcam 公司的酶聯免疫試劑盒測定TNF-α、IL-8、TGF-β1 和TGF-β2 水平。（4）記錄治療期間鼓膜穿孔、感染、胃腸道反應和皮疹等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理 用SPSS 25.0 統計學軟件分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料用率（%）表示，行χ2檢驗。以P＜0.05 表示有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男29例，女22 例；年齡19～64歲，平均（43.97±4.13）歲；患耳：左耳26例，右耳25 例；OME 病程3～26 d，平均（10.64±1.01）d。觀察組男31例，女20 例；年齡18～63歲，平均（44.02±4.05）歲；患耳：左耳27例，右耳24 例；OME病程4～25 d，平均（10.71±1.06）d。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 觀察組總有效率（92.16%）高于對照組（76.47%），差異有統計學意義（χ2=4.744，P=0.029），見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.3 兩組不同頻率的純音聽閾均值比較 治療前，兩組不同頻率的純音聽閾均值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療1 個月后，兩組頻率500 Hz、1 000 Hz、2 000 Hz 的純音聽閾均值均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組不同頻率的純音聽閾均值比較[dB，（）]

表2 兩組不同頻率的純音聽閾均值比較[dB，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組中耳積液炎癥介質水平比較 治療前，兩組中耳積液中各炎癥介質水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療1 個月后，兩組中耳積液中TNF-α、IL-8、TGF-β1、TGF-β2 水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組中耳積液炎癥介質水平比較（）

表3 兩組中耳積液炎癥介質水平比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組并發癥發生情況比較 觀察組并發癥發生率（17.65%）與對照組（13.73%）比較，差異無統計學意義（χ2=0.297，P=0.586），見表4。

3 討論

OME 的臨床治療方法有鼓膜穿刺術、鼓室置管術、保守藥物治療等，其中鼓室置管術容易引起持續耳漏，一旦出現耳漏會增加治療難度，臨床應用受限[8-9]。鼓膜穿刺術通過抽吸中耳積液，然后用鹽酸氨溴索沖洗，能夠使部分黏稠中耳積液排盡，從而減少炎癥介質聚集，改善中耳微環境，等待咽鼓管功能自行恢復，達到治療OME 的目的，但此治療方法咽鼓管功能恢復緩慢，導致效果欠佳，需通過其他方法輔助治療[10-11]。

OME 歸為“耳脹”“耳閉”等范疇，多由肝膽濕熱所致，濕熱郁結于肝膽，使其疏泄功能異常，引起本病，因而治療本病需祛除肝膽濕熱。龍膽瀉肝膠囊是一種中成藥，由龍膽、當歸、柴胡、黃芩、澤瀉、車前子、木通、地黃、梔子等中藥制成，具有清瀉肝火、清利濕熱的功效[12-13]。現代藥理研究顯示，龍膽的提取物可抗炎、抑制乙酰膽堿酯酶；當歸、木通可鎮痛、抗炎；地黃、梔子可抗炎；澤瀉、車前子可抗炎、免疫調節[14-16]。本研究結果顯示，觀察組總有效率（92.16%）高于對照組（76.47%）（P＜0.05），且治療后，觀察組頻率500 Hz、1 000 Hz、2 000 Hz 的純音聽閾均值均低于對照組（P＜0.05），提示龍膽瀉肝膠囊輔助治療OME 能提高療效，進一步提高聽力水平。考慮是由于龍膽瀉肝膠囊通過清瀉肝火、清利濕熱的作用，可祛除肝膽濕熱，消除致病因素，調和機體陰陽平衡，使機體達到“陰平陽秘”的狀態，促使咽鼓管功能自行恢復，改善聽力水平。此外，龍膽瀉肝膠囊中的龍膽、當歸、木通、澤瀉、車前子等中藥成分通過發揮抗炎、鎮痛、免疫調節等作用，可減輕中耳炎癥反應，改善耳痛、耳悶等癥狀，促進咽鼓管功能恢復，提高聽力水平和療效。

OME 是一種局部炎癥反應，多種炎癥介質和致炎相關因子參與本病的發生發展過程，并隨著中耳滲出液滲出，檢測此類指標有助于評估病情變化情況[17]。TNF-α 是一種炎癥細胞因子，可誘導細胞間黏附分子增加表達，促進中性粒細胞浸潤，引起黏膜血腫，同時，可刺激巨噬細胞產生羥自由基、過氧化氫等物質，介導炎癥反應，導致中耳內組織受到的炎癥損傷加重[18]。IL-8 是一種炎癥因子，主要由Th1 細胞產生，有促炎癥細胞趨化的作用，可激活巨噬細胞、中性白細胞，并與這些細胞的表面受體結合，使其產生過氧化物、溶酶體等產物，引起咽鼓管及中耳黏膜水腫，并可改變毛細血管通透性，造成中耳滲出增加，形成積液[19]。TGF-β1、TGF-β2 是一類促炎因子，參與炎癥反應過程，其中TGF-β1 大量聚集可導致中耳炎癥部位出現膠原沉積和纖維化，影響OME 康復。相關研究顯示，OME 患者中耳積液TNF-α、IL-8、TGF-β1、TGF-β2 水平高于健康對照組[20]。本研究中觀察組治療1 個月后中耳積液TNF-α、IL-8、TGF-β1、TGF-β2 水平均低于對照組（P＜0.05），提示龍膽瀉肝膠囊輔助治療OME 能降低中耳積液TNF-α、IL-8、TGF-β1 和TGF-β2 水平。考慮是由于龍膽瀉肝膠囊中的龍膽、當歸、木通、澤瀉、車前子等發揮抗炎作用，減輕中耳炎癥反應，減少中耳積液滲出及中耳積液中的炎癥介質和致炎相關因子，降低中耳積液中的TNF-α、IL-8、TGF-β1 和TGF-β2 含量。本研究顯示，觀察組并發癥發生率（17.65%）與對照組（13.73%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示膽瀉肝膠囊輔助治療OME未增加不良反應，安全可靠。

綜上所述，龍膽瀉肝膠囊輔助治療OME 能提高療效，改善中耳功能與聽力水平，其機制可能與降低中耳積液TNF-α、IL-8、TGF-β1 和TGF-β2 水平有關。