寧波地區32 233例女性HPV感染情況及亞型特征分析

應歡歡 胡劍 莫翼軍 牧啟田

子宮頸癌位列女性最常見惡性腫瘤第四位，僅次于乳腺癌、結直腸癌和肺癌。具有較高的發病率和死亡率，據統計僅2018年，全球就新增57 萬子宮頸癌患者，并有31 萬人死于該疾病[1]。我國在2018 年新增子宮頸癌患者約10.6萬，死亡人數約4.8萬，且發病年齡呈年輕化趨勢，嚴重危害著女性的生命健康。人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是一種無包膜的小環狀雙鏈DNA 病毒，目前已發現的HPV 亞型有200 多種，其中超過40 種與生殖道感染相關[2]。根據其致癌潛力可分為高危型HPV 和低危型HPV。有研究表明，大約99.7%的子宮頸癌中可檢測出高危型HPV，高危型HPV的持續感染是導致子宮頸癌的重要因素[3]。很多報道證實，HPV 的感染情況和亞型分布特征在不同的地區間存在較大差異[4-5]。為了解寧波地區女性HPV 感染現狀及基因型分布特征，本研究收集了寧波市第一醫院2019-2021 年檢測的32 233 例女性的HPV 分型結果，分析了寧波地區女性HPV感染情況和亞型分布特點，為本地區子宮頸癌的防治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月-2021 年12 月在寧波市第一醫院婦科門診就診并行HPV 分型檢測的32 233 例女性。納入標準：（1）自愿接受HPV 分型檢測，在月經來潮后10～18 d 采樣；（2）檢查前3 d 無陰道沖洗和陰道內藥物使用，檢查前1 d 無性行為。排除標準：行子宮切除術或盆腔放化療。年齡13～89歲，平均（40.10±12.28）歲。按年齡分為＜30 歲、30～39 歲、40～49 歲、50～59歲和≥60 歲組。本研究已通過醫院倫理委員會審批，獲得入組人員或其家屬的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 醫護人員以專用宮頸脫落細胞采集器進行采樣。先以窺陰器暴露子宮頸，用棉拭子擦去子宮頸口過多的分泌物。取出宮頸刷置于子宮頸口，單方向旋轉4～5 周以獲得足量的上皮細胞樣本，然后將宮頸刷頭部放入洗脫管中，沿刷柄折痕處將宮頸刷柄折斷，旋緊洗脫管蓋，洗脫管中已加有專用細胞保存液，做好樣本標識4 ℃保存待檢，保存不超過24 h。-20 ℃保存不超過3 個月，樣本應避免反復凍融。

1.2.2 HPV DNA 分型檢測 全部檢測流程均嚴格按照試劑盒說明書進行，可檢測24 種HPV 基因型，包括18 種高危型（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82、83 型）和6 種低危型（HPV6、11、42、43、44、81 型）。

1.2.3 儀器與試劑 北京博暉創新生物技術股份有限公司生產的核酸芯片檢測儀（型號BHF-VI）及其原裝配套試劑盒。

1.3 觀察指標（1）分析HPV 感染情況及各亞型分布情況。（2）分析各年份HPV 感染情況。（3）分析不同年齡組HPV 感染情況。

1.4 統計學處理 所有數據處理采用統計軟件SPSS 22.0 進行，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HPV 感染情況及各亞型分布情況 32 233 例受檢者中，HPV 陽性7 916例，總感染率為24.56%（7 916/32 233）。24 種型別均有檢出，其中高危型HPV陽性5 715例，感染率為17.73%（5 715/32 233），占總感染例數的72.19%（5 715/7 916）；低危型HPV 陽性1 190例，感染率為3.69%（1 190/32 233），占總感染例數的15.03%（1 190/7 916）；高低危混合型HPV 陽性1 011例，感染率為3.14%（1 011/32 233），占總感染例 數的12.78%（1 011/7 916）。高危型HPV 各亞型檢出率前5 位依次為52 型1 841 例（16.20%），58 型1 054 例（9.28%），16 型921 例（8.11%），51 型664 例（5.84%），53 型608 例（5.35%）。低危型HPV 各亞型檢出率前5 位為42 型611 例（5.38%），81 型518 例（4.56%），44 型419 例（3.69%），6 型366 例（3.22%），43 型299 例（2.63%），見表1。

表1 HPV不同亞型分布

2.2 各年份HPV 感染情況 2019-2021 年進行HPV 分型檢測的女性患者標本共32 233例，其中檢出陽性標本7 916例，總陽性率24.56%。2019 年檢測樣本9 030例，檢出陽性2 493例，陽性率27.61%，2020 年檢測樣本9 521例，檢出陽性2 321例，陽性率24.38%，2021 年檢測樣本13 682例，檢出陽性3 102例，陽性率為22.67%。不同年份HPV 陽性率比較，差異有統計學意義（χ2=71.769，P＜0.001），呈現逐年降低的趨勢，見表2。

表2 2019-2021年寧波地區HPV感染情況

2.3 不同年齡組HPV 感染情況 不同年齡分組中，HPV 的感染率從高到低依次為，＜30 歲組，30～39 歲組，40～49 歲組，＞60 歲組，50～59 歲組，感染率分別為27.17%、25.54%、23.36%、22.31%、22.00%。HPV 感染者中，主要以單一型為主，陽性5 629例，感染率17.46%，占比71.11%（5 629/7 916），二重感染1 540例，感染率4.78%，占比19.45%（1 540/7 916），三重及以上者747例，感染率2.32%，占比9.44%（747/7 916），見表3。

表3 不同年齡組HPV感染情況

3 討論

中國是一個幅員遼闊，人口超14 億的大國，HPV 在中國不同省份的流行程度差異很大。許多研究報道了不同地區HPV 感染和基因型分布情況[6-8]。然而，關于寧波地區的HPV 流行情況的報道還比較少。本文是一項關于寧波地區HPV 基因型流行情況的大規模研究。本研究發現寧波地區HPV 總感染率為24.56%，與Liu 等[9]報道的浙江地區感染率22.8%接近，高于北京（21.67%）[10]、深圳（13.70%）[11]、河南（19.7%）[12]，低于吉林（34.4%）[13]、黑龍江（32.16%）[14]、山東（28.4%）[15]的感染率。各地區HPV 感染率差異的原因可能與經濟條件、生活習慣、文化多樣性、采樣方式和HPV檢測方法等因素有關。

本研究發現，2019-2021 年HPV 檢測的女性數量呈上升趨勢，而感染率處于下降趨勢，分析原因可能是，隨著經濟條件的增長，人們的健康意識越來越強，有更多的人去醫院做子宮頸癌篩查，這其中會有很多的非子宮頸病變者，從而引起總感染率的下降。還有一個原因可能是陽性感染者經過幾年的時間，由于自身免疫功能對HPV 的清除而使結果呈陰性，從而使總感染率下降。

全球各地女性HPV 感染的基因型各不相同。了解不同地區HPV 基因型的分布對疫苗的發展至關重要。據報道，在亞洲最流行的高危型HPV 基因型是HPV16、HPV52、HPV58、HPV18 和HPV56型，在歐洲最常見的高危型HPV 基因型是HPV16、HPV18、HPV31、HPV33 和HPV58 型[16]。本研究顯示，寧波地區前5 位高危型HPV 基因型是HPV52、HPV58、HPV16、HPV51 和HPV53型，這與深圳地區、廣州地區的前5 位高危型HPV 基因型一致，而與黑龍江、蘇州、山東、北京等地區雖然在排序上有差異，但前5 個感染亞型還是一致的。與天津（HPV16、52、53、51、68 型），新疆（HPV16、52、58、53、66 型），三亞（HPV52、58、16、51、39 型）的前五位略有區別，但前三位還是一致的[8，10-14]。從國內的文獻數據可以發現，高危型HPV 感染的前三位都是HPV52、16、58型，而在歐美多見的18 型在我國人群中的比例較低。這也跟Clifford 等[17]在研究中發現HPV58、52 型在亞洲人群中更常見一致。此外，本研究還調查了低危型HPV 的分布，結果顯示前3 種最常見的低危型HPV基因型分別是HPV42、HPV81、HPV44 型。低危型HPV 在子宮頸癌中是非常罕見的，主要引起生殖器疣、普通疣、扁平疣和許多其他皮膚病變[18]。當前可用的HPV 預防性疫苗主要有3種，二價疫苗（HPV16、18 型），四價疫苗（HPV16、18、6、11 型），和九價疫苗（HPV16、18、45、52、58、31、33、6、11 型），本研究結果更支持九價HPV 疫苗在寧波地區的常規接種。但寧波地區高危型HPV 中常見的51、53 型未在九價疫苗內，還有低危型HPV 主要是42、81型，也不在九價疫苗里，所以研發適合本地區的疫苗更加迫切，預防性疫苗如果可以包括HPV51、53、42、81 型的話可以更好地保護寧波地區女性的健康。

既往的研究顯示，HPV 感染率的年齡分布多呈U 形[11-14]。本研究發現寧波地區女性HPV 感染率具有獨特的年齡分布特征。HPV 的感染率從高到低依次為＜30 歲組，30～39 歲組，40～49 歲組，＞60 歲組，50～59 歲組，感染率分別為27.17%，25.54%，23.36%，22.31%，22.00%，感染率隨年齡的增長總體呈下降趨勢。其中30 歲以下的女性總感染率最高，而且該組的單一型別、二重型別和三重及以上型別感染率也最高。這一現象可能的原因是年輕女性更易從事無保護措施的性行為，而且頻率更高，再加上自身發育尚未完全成熟，更容易受到感染。據報道，年輕女性感染HPV 是暫時的，在大多數情況下，免疫系統會清除病毒[19]，因此，隨著年齡的增長，HPV 的感染率會逐漸下降。本研究發現，隨著年齡的增長HPV 的感染率逐漸下降，而在大于60 歲組中HPV 感染率略有上升（22.31%），但未出現常見的第二個高峰。對于60 歲以上的婦女，HPV 的感染可能發生在年輕時，而當前存在的感染可能是持續性感染。如果免疫系統不能消除HPV 并持續存在數年，這將是腫瘤發展的一個危險因素。本研究還提供了單一、二重和三重及以上HPV 感染率的年齡分布。單一型感染率＜30 歲組最高，隨著年齡增長而下降。二重型別的HPV感染率以30～39 歲組最高，三重及以上型別的HPV感染率以＜30 歲組最高，且都隨著年齡增長而下降，但在大于60 歲組又都有回升。回升的原因可能是該年齡段女性處于絕經期，免疫功能紊亂，機體抵抗能力下降所致。有研究顯示多重HPV 感染比單一型HPV 感染發展為子宮頸癌的風險更高[20]。本研究中，單一型HPV 感染率高于二重和三重及以上HPV 的感染率，為17.46%，二重HPV 和三重及以上HPV 感染率分別為的4.78%和2.32%。研究人乳頭狀瘤病毒的雙重和多重感染對研究人乳頭狀瘤病毒的流行具有重要意義，對開發多價HPV 疫苗也具有重要意義。

綜上所述，寧波地區女性HPV 感染率為24.56%，總體偏高，感染類型以單一型，高危型感染為主，最常見的高危亞型前5 位是HPV52、58、16、51 和53 型。隨著年齡的增長感染率呈下降趨勢，其中小于40 歲的女性具有較高的感染率，應特別關注該群體。本研究提供的HPV 感染情況和亞型分布特征的大規模數據可為本地區HPV 預防疫苗的研發和子宮頸癌的防治提供數據支持。