鹽酸美金剛聯(lián)合奧氮平治療＞90歲阿爾茨海默病伴精神行為癥狀患者效果及安全性分析*

張淑艷 孫蜀寧

目前全球約有5 000 萬(wàn)癡呆癥患者，高齡人群患病率明顯升高[1]。阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）為最常見(jiàn)老年癡呆類型，隨著近年來(lái)醫(yī)療生活水平的提高，人們的壽命明顯延長(zhǎng)，但AD 患病率也呈上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020 年我國(guó)AD患者超過(guò)900萬(wàn)，預(yù)計(jì)2050 年將突破3 000 萬(wàn)人[2-3]。

AD 是影響老年人社會(huì)功能和生活質(zhì)量的常見(jiàn)疾病之一[4]，主要表現(xiàn)為記憶力、定向力、計(jì)算、注意力、理解力、語(yǔ)言能力及執(zhí)行能力等方面認(rèn)知功能逐漸下降，且常伴有不同程度的精神行為異常，如幻覺(jué)、妄想、攻擊行為、睡眠節(jié)律紊亂等[5]。研究表明，90%以上的AD 患者會(huì)在疾病不同階段伴有癡呆的行為和精神癥狀（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）[6-8]，能夠加速認(rèn)知功能衰退，不僅嚴(yán)重影響患者的社會(huì)功能和生活質(zhì)量，也給照顧者及家庭帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。對(duì)于AD 伴明顯BPSD 的患者，鹽酸美金剛及奧氮平均為臨床上常用的治療藥物。以前很多研究已經(jīng)報(bào)道鹽酸美金剛聯(lián)合奧氮平治療AD 伴BPSD 患者的效果及安全性[9]，但針對(duì)＞90 歲的超高齡AD 伴BPSD 患者聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥物的效果及安全性報(bào)道卻很少。本研究專門收集120 例＞90 歲的AD 伴BPSD 住院患者，觀察應(yīng)用鹽酸美金剛聯(lián)合奧氮平的效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一 般資料 選取2016 年1 月-2020 年12 月于遼寧省金秋醫(yī)院神經(jīng)科因AD 伴BPSD 癥狀住院的＞90 歲患者120 例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均通過(guò)癥狀、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini mental state examination，MMSE）、日常生活能力量表（activity of daily living，ADL）、AD 病理行為評(píng)分量表（behavioral pathology in Alzheimer’s disease rating scale，BEHAVE-AD）等篩選及頭顱MRI 檢查，符合文獻(xiàn)[10]美國(guó)精神病學(xué)會(huì)的《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版修訂版（DSM-Ⅳ-TR）AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾服用本研究藥物；腦血管病、腦外傷、腦腫瘤、代謝性腦病及其他腦部疾病引起癡呆癥狀；有精神疾病史；合并嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)疾病；病情危重，或因AD 并發(fā)癥或腫瘤等原因生命體征不穩(wěn)定，隨時(shí)有生命危險(xiǎn)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（60 例）和對(duì)照組（60 例）。患者及家屬能夠配合，愿意完成研究的所有部分，并且有能力獨(dú)自或在監(jiān)護(hù)人的幫助下完成，家屬簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 觀察組給予口服鹽酸美金剛（生產(chǎn)廠家：丹麥靈北制藥廠，注冊(cè)證號(hào)：H20120268，規(guī)格：10 mg），第1 周起始劑量5 mg，第2 周10 mg，第3 周15 mg，第4 周20 mg，均每天早晨一次口服；此后20 mg/d 劑量維持，同時(shí)聯(lián)合奧氮平片（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052688，規(guī)格：5 mg）口服，用法：1.25～5 mg/d，1 次/d，根據(jù)患者精神癥狀調(diào)整服用時(shí)間及劑量；對(duì)照組僅給予鹽酸美金剛治療，用法同觀察組，治療4、12、24 周評(píng)價(jià)兩組療效及不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 MMSE 評(píng)分 該量表總分0～30分，由6 個(gè)方面組成，包括定向力、記憶力、計(jì)算力、注意力、語(yǔ)言能力及執(zhí)行能力等，評(píng)分越高，說(shuō)明認(rèn)知功能良好[11]。

1.3.2 BEHAVE-AD 評(píng)分 該量表包括共25 個(gè)條目，滿分75分，評(píng)分越高，提示其癡呆精神行為癥狀越嚴(yán)重[11]。

1.3.3 ADL 評(píng)分 該量表總分20～80分，由20 項(xiàng)組成，包括獨(dú)自搭公交車、做家務(wù)、吃飯、穿衣、洗澡、大小便、財(cái)務(wù)管理、使用電話等20項(xiàng)，每項(xiàng)1～4分，評(píng)分越高，生活自理能力越差[11]。

1.3.4 治療BPSD 的有效率 通過(guò)BEHAVE-AD 評(píng)分降低情況，評(píng)價(jià)患者控制BPSD 的療效，顯效：分?jǐn)?shù)降低＞60%；有效：30%＜分?jǐn)?shù)降低≤60%；無(wú)效：分?jǐn)?shù)降低≤30%。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組頭暈、頭痛、口干、血糖升高、惡心嘔吐、尿頻、尿失禁等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，滿足正態(tài)性且兩組方差齊的資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組多時(shí)間點(diǎn)整體比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)兩兩比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、Fisher 精確檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別構(gòu)成、年齡、體重指數(shù)（body mess index，BMI）、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病、腦卒中、發(fā)病年限、受教育年限等基本資料相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

表1 （續(xù)）

2.2 兩組治療前后MMSE 評(píng)分比較 整體結(jié)果顯示，兩組時(shí)間、組間作用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組別因素與時(shí)間效應(yīng)的交互作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步組間比較結(jié)果顯示：觀察組治療12 周及24 周時(shí)MMSE 評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較[分，（）]

表2 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較[分，（）]

注：MMSE 為簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表。F時(shí)間=161.269，P時(shí)間=0.000；F組間=4.398，P組間=0.038；F交互=6.916，P交互=0.374。*與同組治療前相比，P＜0.05；#與同組治療12 周相比，P＜0.05。

2.3 兩組治療前后BEHAVE-AD 評(píng)分比較 整體結(jié)果顯示，兩組時(shí)間、組間作用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組別因素與時(shí)間效應(yīng)的交互作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步組間比較結(jié)果顯示：觀察組治療4、12、24 周時(shí)，BEHAVEAD 評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后BEHAVE-AD評(píng)分比較[分，（）]

表3 兩組治療前后BEHAVE-AD評(píng)分比較[分，（）]

注：BEHAVE-AD 為阿爾茨海默病病理行為評(píng)分量表。F時(shí)間=256.406，P時(shí)間=0.000；F組間=6.431，P組間=0.013；F交互=8.086，P交互=0.851。*與同組治療前相比，P＜0.05；#與同組治療12 周相比，P＜0.05。

2.4 兩組治療前后ADL 評(píng)分比較 整體結(jié)果顯示，兩組時(shí)間、組間作用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組別因素與時(shí)間效應(yīng)的交互作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步組間比較結(jié)果顯示：觀察組治療12、24 周時(shí)，ADL 評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后ADL評(píng)分比較[分，（）]

表4 兩組治療前后ADL評(píng)分比較[分，（）]

注：ADL 為日常生活能力量表。F時(shí)間=183.780，P時(shí)間=0.000；F組間=15.766，P組間=0.000；F交互=3.028，P交互=0.084。*與同組治療前相比，P＜0.05；#與同組治療12 周相比，P＜0.05。

2.5 兩組精神行為癥狀療效對(duì)比 觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.143，P=0.032），見(jiàn)表5。

表5 兩組精神行為癥狀療效比較[例（%）]

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組常見(jiàn)不良反應(yīng)為嗜睡，和對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余不良反應(yīng)，包括頭暈、頭痛、口干、血糖升高、惡心嘔吐、尿頻、尿失禁等，兩組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

AD 常伴有BPSD，特別對(duì)于高齡患者更加明顯，而且經(jīng)常帶來(lái)不良后果，治療AD時(shí)，首先有效控制BPSD 非常必要的[12-14]。

近年來(lái)越來(lái)越多的研究證據(jù)顯示，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體功能損害時(shí)，會(huì)影響谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)功能，表現(xiàn)神經(jīng)退行性癡呆癥狀，BPSD 明顯，促進(jìn)疾病進(jìn)展[15]。鹽酸美金剛作為NMDA 受體拮抗劑，可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷，是治療中、重度AD 患者BPSD 的一線藥物[16]。奧氮平為非典型抗精神病藥物，通過(guò)拮抗5-羥色胺、多巴胺受體控制精神癥狀，常用于治療精神分裂癥和躁狂患者[17]。

本研究以＞90 歲的超高齡AD 患者為觀察對(duì)象，發(fā)現(xiàn)均存在明顯BPSD。既往Tokuchi 等[18]以AD患者和健康對(duì)照者為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡為BPSD 的影響因素之一，隨著年齡增長(zhǎng)，AD 患者的BPSD 逐漸加重；國(guó)外有一些研究發(fā)現(xiàn)BPSD發(fā)生率隨癡呆程度增加而上升[19-20]，這些和本研究觀察對(duì)象表現(xiàn)是一致的。針對(duì)高齡的AD 患者，因BPSD 突出，照料困難，鹽酸美金剛雖能改善認(rèn)知功能及BPSD 癥狀，但起效慢，藥物逐漸加量至維持量需4 周時(shí)間，而奧氮平起效快，5～8 h 即達(dá)到血漿峰濃度，可盡早控制精神癥狀，等待鹽酸美金剛發(fā)揮療效，但因奧氮平存在不同程度的不良反應(yīng)，限制部分患者的應(yīng)用，特別是高齡患者。本研究的研究對(duì)象為超高齡AD 患者，考慮到因軀體衰老問(wèn)題，導(dǎo)致其代謝能力減退，容易發(fā)生藥物蓄積，奧氮平對(duì)于這類患者治療的不良風(fēng)險(xiǎn)可能增加，特別是對(duì)存在糖尿病、心血管、腦血管病的患者，奧氮平從小劑量起始，為每日1.25 mg，緩慢加量至5 mg，囑照顧者治療期間注意加強(qiáng)護(hù)理，避免跌倒摔傷，并密切關(guān)注血糖、血壓及心率的變化。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鹽酸美金剛單藥治療4 周時(shí)，BEHAVE-AD、MMSE、ADL 評(píng)分均較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而聯(lián)合奧氮平治療后，觀察組的BEHAVE-AD 評(píng)分低于治療前，說(shuō)明這兩種藥物聯(lián)合治療對(duì)BPSD 能盡早起效，且治療12 周及24 周時(shí)，療效優(yōu)于對(duì)照組。觀察組和治療組在治療12 周和24 周時(shí)，BEHAVE-AD、MMSE、ADL 評(píng)分同治療前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），證明服藥時(shí)間延長(zhǎng)后，鹽酸美金剛單藥治療已經(jīng)逐漸起效（胡洪濤等[21]研究鹽酸美金剛治療8 周即已起效），但聯(lián)合奧氮平能夠通過(guò)盡快減輕BPSD，促進(jìn)認(rèn)知功能和生活能力的改善，盡早減輕照顧者負(fù)擔(dān)。

在本研究中，觀察組嗜睡發(fā)生率增加，考慮與奧氮平不良反應(yīng)有關(guān)，因本組患者都存在明顯睡眠紊亂癥狀，故盡可能晚間口服奧氮平，利用嗜睡的不良反應(yīng)來(lái)改善夜間睡眠困難，可轉(zhuǎn)化不良反應(yīng)為治療作用，大部分患者夜間睡眠障礙能有所改善。趙萍等[22]研究也發(fā)現(xiàn)，美金剛與奧氮平聯(lián)合治療老年癡呆伴發(fā)精神行為癥狀不會(huì)明顯增加其用藥不良反應(yīng)的發(fā)生率。臨床工作中也發(fā)現(xiàn)，如AD 患者BPSD 穩(wěn)定后可繼續(xù)鹽酸美金剛維持量，將奧氮平逐漸減量停用或最小劑量維持，可避免長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致的不良反應(yīng)，但減藥時(shí)機(jī)及時(shí)間需根據(jù)BPSD 程度及患者個(gè)體情況，后需做進(jìn)一步研究觀察。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)鹽酸美金剛聯(lián)合奧氮平在臨床上治療＞90 歲的AD 伴BPSD 患者有明顯效果，并能促進(jìn)認(rèn)知功能和生活能力改善，不良反應(yīng)少，值得在臨床上應(yīng)用。本研究納入樣本量偏少，結(jié)論可能有偏頗之處。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明張淑艷實(shí)施論文研究過(guò)程，進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，撰寫論文；孫蜀寧提出研究方向及思路，參與論文修改