利拉魯肽注射液聯(lián)合精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液和二甲雙胍治療肥胖型T2DM患者的效果分析

李晶 郭力 李鳳

肥胖型2 型糖尿病（type 2 diabete，T2DM）患者過多的脂肪因子可加重糖代謝紊亂[1-2]。目前針對(duì)該類患者多在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)合精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（50R）（商品名：優(yōu)泌樂50）治療，優(yōu)泌樂50 主要作用是通過增加糖的去路和減少糖的來源以調(diào)節(jié)血糖濃度[3]。在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療方案對(duì)控制血糖代謝的效果存在一定局限，可能是因?yàn)榉逝中蚑2DM 患者多伴有胰島素抵抗，且機(jī)體內(nèi)還存在脂肪因子引起的慢性免疫炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)也參與著糖尿病的發(fā)生和發(fā)展[4-5]。利拉魯肽為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，是一種新型降糖藥物，其具有改善受損的胰島β 細(xì)胞功能、抑制食欲、降低炎癥的作用。該藥輔助治療肥胖型T2DM，以期能進(jìn)一步改善血糖代謝。基于此，本研究將探討利拉魯肽注射液聯(lián)合優(yōu)泌樂50治療肥胖型T2DM 患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一 般資料 選取2019 年6 月-2021 年12 月黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院收治的96 例肥胖型T2DM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合肥胖型T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）單純二甲雙胍治療效果不佳；（3）體重指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2；（4）對(duì)本研究所用藥物不過敏。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近半年內(nèi)有心肌梗死、腦血管病史；（2）合并嚴(yán)重的糖尿病腎病、糖尿病足；（3）甲狀腺疾病。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，各48 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審批，且患者及家屬簽訂知情同意書。

1.2 方法 基礎(chǔ)治療：所有患者均使用二甲雙胍（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g）控制血糖，口服，0.5 g/次，3 次/d。對(duì)照組給予優(yōu)泌樂50（生產(chǎn)廠家：禮來蘇州制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20080055，規(guī)格：30 mL∶300 U）治療，餐前皮下注射，30 U/次，2 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加利拉魯肽注射液（生產(chǎn)廠家：Novo Nordisk A/S，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20160004，規(guī)格：3 mL∶18 mg），給予本品的第一個(gè)月每次皮下注射給藥1.2 mg，1 次/d；從第二個(gè)月開始，每次皮下注射給藥劑量增加到1.8 mg，1 次/d。所有患者均接受4 個(gè)月的治療，均無失訪病例。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）血糖相關(guān)指標(biāo)：于治療前和治療4 個(gè)月后，采集患者的空腹靜脈血3 mL，采用生化分析儀（邁瑞B(yǎng)S-280）測定空腹血糖（FPG），采用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）含量，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。（2）血脂水平：于治療前和治療4 個(gè)月后，采集患者的空腹靜脈血3 mL，采用生化分析儀（邁瑞B(yǎng)S-280）測定總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。（3）微炎癥狀態(tài)：于治療前和治療4 個(gè)月后，采集患者的空腹靜脈血3 mL，采用ELISA 法檢測人急性時(shí)相血清淀粉樣蛋白A（ASAA）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，試劑盒由廣州瑞輝生物科技股份有限公司提供。（4）氧化應(yīng)激狀態(tài)：于治療前和治療4 個(gè)月后，采集患者的空腹靜脈血3 mL，采用ELISA 法測定過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA），試劑盒由北京百奧萊博科技有限公司提供。（5）不良反應(yīng)：記錄兩組患者在觀察期間發(fā)生的注射部位疼痛、胃腸道不適（惡性、腹瀉、便秘、消化不良等）、低血糖情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男28例，女20 例；年齡28～60歲，平均（45.31±10.93）歲；BMI 為28～32 kg/m2，平均（30.56±1.25）kg/m2；T2DM 病程3～10年，平均（6.20±1.25）年。觀察組男24例，女24 例；年齡26～60歲，平均（46.42±10.22）歲；BMI 為28～32 kg/m2，平均（30.78±1.21）kg/m2；T2DM 病程3～10年，平均（6.43±1.30）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組血糖相關(guān)指標(biāo)對(duì)比 治療前，兩組FPG、HbA1c、HOMA-IR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4個(gè)月，兩組FPG、HbA1c、HOMA-IR 均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血糖相關(guān)指標(biāo)對(duì)比（）

表1 兩組血糖相關(guān)指標(biāo)對(duì)比（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組血脂水平對(duì)比 治療前，兩組TC、TG、LDL-C 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4 個(gè)月，兩組TC、TG、LDL-C 水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血脂水平對(duì)比[mmol/L，（）]

表2 兩組血脂水平對(duì)比[mmol/L，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組微炎癥狀態(tài)對(duì)比 治療前，兩組ASAA、TNF-α、IL-6 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4 個(gè)月，觀察組的ASAA、TNF-α、IL-6 水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療4 個(gè)月，對(duì)照組TNF-α、IL-6 水平均低于治療前，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4 個(gè)月，對(duì)照組ASAA 低于治療前（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組微炎癥狀態(tài)對(duì)比（）

表3 兩組微炎癥狀態(tài)對(duì)比（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組氧化應(yīng)激狀態(tài)對(duì)比 治療前，兩組CAT、MDA、SOD 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4 個(gè)月，觀察組的CAT 低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療4 個(gè)月，對(duì)照組的CAT 低于治療前，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4 個(gè)月，兩組的SOD 均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，兩組的MDA 均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組氧化應(yīng)激狀態(tài)對(duì)比（）

表4 兩組氧化應(yīng)激狀態(tài)對(duì)比（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為18.75%，高于對(duì)照組的12.50%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.711，P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)對(duì)比[例（%）]

3 討論

T2DM 占總糖尿病的90%，為威脅人類健康的主要公共問題[7]。肥胖型T2DM 患者發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)高，早期有效地控制血糖與體重是降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵。二甲雙胍是臨床最常用于治療T2DM 的藥物，但對(duì)于肥胖患者的療效不佳[8]，因此臨床多聯(lián)合優(yōu)泌樂50 治療，兩種藥物聯(lián)合以協(xié)同調(diào)控血糖代謝。但實(shí)踐發(fā)現(xiàn)常規(guī)方案治療肥胖型T2DM 的效果有限，可能是因?yàn)榉逝只颊叩氖菟亍⒅?lián)素可加重糖代謝紊亂和胰島素抵抗，而優(yōu)泌樂50 對(duì)于抑制上述病理過程的作用甚微[9-10]。利拉魯肽具有改善胰島功能的作用，其用于輔助治療肥胖型T2DM，以期能提高血糖控制的效果。

本研究結(jié)果顯示，治療4 個(gè)月后，觀察組FPG、HbA1c、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C 均低于對(duì)照組（P＜0.05）。說明利拉魯肽聯(lián)合優(yōu)泌樂50 治療肥胖型T2DM 患者，可提高調(diào)控血糖代謝的效果，并有助于改善血脂代謝。GLP-1 為腸促胰素，由胃腸道L 細(xì)胞在進(jìn)食刺激后分泌，具有促進(jìn)胰島β 細(xì)胞分泌胰島素的作用[11]。利拉魯肽與天然的GLP-1 相似度高達(dá)97%，通過激活下丘腦食欲中樞的GLP-1 受體減少患者的饑餓感，減少熱量的攝入；并能增加產(chǎn)熱、減少內(nèi)臟脂肪含量；還可通過調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)延長胃排空，減少餐后胰高血糖素的分泌[12-13]。上述過程表示利拉魯肽可調(diào)控飲食調(diào)節(jié)肥胖T2DM 患者的糖代謝和脂代謝。另外，利拉魯肽與GLP-1 受體結(jié)合后，可刺激胰島β 細(xì)胞的增殖、減少胰島β 細(xì)胞的凋亡，使得胰島素的生物合成增加，肝臟對(duì)脂肪組織和胰島素的敏感性提高，以此降低胰島素抵抗[14]，有助于血糖控制。胰島素不僅有降低血糖的作用，還可促進(jìn)脂肪合成與儲(chǔ)存。利拉魯肽可通過上述過程改善胰島功能，因此對(duì)體內(nèi)的脂質(zhì)水平也有一定調(diào)節(jié)作用。另外，利拉魯肽可激活脂肪細(xì)胞環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A 信號(hào)通路，促進(jìn)三酰甘油水解，降低體內(nèi)脂質(zhì)水平[15]。另有王開芹等[16]報(bào)道顯示利拉魯肽注射液聯(lián)合優(yōu)泌樂可調(diào)節(jié)糖代謝與脂代謝，本研究與之相似，進(jìn)一步證實(shí)了利拉魯肽治療肥胖型T2DM 的有效性。

肥胖型T2DM 患者機(jī)體內(nèi)存在高氧化應(yīng)激狀態(tài)。因高血糖破壞線粒體功能、炎癥因子分泌增多，造成機(jī)體處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)，高血糖的糖基終末化產(chǎn)物也可促進(jìn)活性氧簇（ROS）的形成，加重氧化應(yīng)激狀態(tài)[17]。MDA 由脂肪氧化物降解產(chǎn)物產(chǎn)生，可致使生物膜變性；CAT 是機(jī)體代謝過程中產(chǎn)生的廢物，對(duì)機(jī)體有毒性損傷；SOD 是生物體中可清除炎癥過程中產(chǎn)生的過氧化物游離基。本研究發(fā)現(xiàn)：觀察組的CAT、MDA 均低于對(duì)照組，SOD高于對(duì)照組（P＜0.05），提示利拉魯肽有助于改善肥胖型T2DM 患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)。高血糖能通過多條途徑損傷線粒體呼吸鏈，誘導(dǎo)的ROS 產(chǎn)生，同時(shí)伴有抗氧化能力降低，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，酶類抗氧化劑SOD 的生成減少[18]。利拉魯肽可通過抑制TNF-α 誘導(dǎo)靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）產(chǎn)生ROS 和抑制細(xì)胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的表達(dá)從而抑制氧化應(yīng)激，起到細(xì)胞保護(hù)作用。

ASAA 為一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，TNF-α 可促進(jìn)T 細(xì)胞產(chǎn)生各種炎癥因子，促進(jìn)炎癥的發(fā)生[19]。IL-6 為活化T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的因子，具有刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生急性期蛋白的作用，參與炎癥反應(yīng)。結(jié)果顯示：觀察組的ASAA、TNF-α、IL-6 均低于對(duì)照組（P＜0.05），說明利拉魯肽也有助于減輕肥胖型T2DM 患者的炎癥。利拉魯肽通過降低血糖，并抑制TNF-α 誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的NF-κβ通路激活，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞中TNF-α 引起的炎癥反應(yīng)；同時(shí)通過抑制二酯酰甘油/蛋白激酶C（DAG/PKC）信號(hào)通路抑制多元醇途徑及氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，并降低Toll 樣受體4/核因子-κβ 途徑下游蛋白分子的表達(dá)，以此降低機(jī)體的炎癥反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明在優(yōu)泌樂50 的基礎(chǔ)上增加利拉魯肽治療肥胖型T2DM 患者，不增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。因利拉魯肽為直接皮下注射給藥，引起胃腸道不良反應(yīng)少，且其與人體生理性的GLP-1 極為相似，引起的不良反應(yīng)少，安全性高。這一結(jié)果與劉海艷等[20]研究相符。

綜上所述，在二甲雙胍與優(yōu)泌樂50 的基礎(chǔ)上增加利拉魯肽有助于改善血糖代謝和血脂代謝，減輕患者機(jī)體的微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，且具有不增加不良反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)。