非布司他合成工藝研究

馬寧寧，劉曉蓮，楊藏軍，韓 嘯，葛 娜，代景茹

（河北冀衡藥業股份有限公司，河北 衡水 053400）

0 引 言

非布司他，又名非布索坦，化學名為2-[3-氰基-4-(2-異丁氧基)-苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，是氧化和還原形式的黃嘌呤氧化酶的非嘌呤類似物抑制劑。非布司他是一種新型口服抗高尿酸藥物，其治療效果是通過促進尿酸排泄，從而降低血清尿酸來實現的。在痛風的治療上非布司他相對其他藥物，具有強效、高度選擇性、副作用更少、安全性更高等優勢，已逐漸取代別嘌醇、苯溴馬隆，成為當前臨床治療痛風和高尿酸血癥的優選藥物。

非布司他的主要官能團有氰基、異丁氧基、噻唑環、羧基等，根據官能團的引入順序，引入方式，以及初始原料的選擇不同，合成路線也不同，目前有多篇公開的非布司他合成工藝的相關文獻與專利，本研究首先通過對相關文獻與專利的分析確定了既經濟合理又適合工業化生產的非布司他合成工藝。

非布司他合成工藝路線：以2-（3-醛基-4-羥基苯基）-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑（中間體3）為起始原料，先與1-溴代異丁烷發生異丁基化反應，后與鹽酸羥胺發生氰基化反應，最后在堿性環境中水解合成非布司他。該起始原料廉價易得，每個步驟的反應溫度均＜100℃，反應過程只是攪拌、加熱等，后處理簡單，同時各步驟反應的中間體均為固體粉末，易于分離，非常適合于工業化大生產。

1 主要實驗儀器與試劑

UltiMate 3000型高效液相色譜（賽默飛世爾科技（中國）有限公司），PURELAB flex型超純水儀（威立雅水處理技術（上海）有限公司），BSA224S型電子分析天平（賽多利斯科學儀器（北京）有限公司），KQ-250DB型數控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司），DF-101T型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（上海耀裕儀器設備有限公司）、電子天平（上海浦春計量儀器有限公司）、加熱套（北京中興偉業儀器有限公司）、循環水式多用真空泵（鄭州長城科工貿有限公司）。

2-（3-醛基-4-羥基苯基）-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑（上海麥克林生化科技有限公司）；1-溴代異丁烷（上海麥克林生化科技有限公司）；碳酸鉀（天津市大茂化學試劑廠）；DMF（天津市大茂化學試劑廠）；鹽酸羥胺（上海麥克林生化科技有限公司）；甲酸（天津市大茂化學試劑廠）；甲酸鈉（天津市大茂化學試劑廠）；氫氧化鈉（天津市大茂化學試劑廠）；無水乙醇（天津市大茂化學試劑廠）；以上均為分析純試劑。乙腈（美國迪馬科技有限公司），色譜純試劑。

2 方法與結果

2.1 2-（3-醛基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基

-5-甲酸乙酯噻唑（中間體4）合成

2.1.1 中間體4取代反應合成方程式中間體4取代反應合成方程式如圖1所示。

圖1 中間體4取代反應合成方程式Fig.1 The intermediate-4 substitution reaction synthesis equation of Eq

2.1.2 影響反應的因素

圖1中，中間體4的合成是一個親核取代反應，影響的因素主要為反應物的物質的量比及堿的用量等。

2.1.2 .1 反應物物質的量比對取代反應的影響

反應條件：中間體3∶K2CO3的物質的量比為1∶2，60 g的DMF，反應溫度90℃，反應時間4 h。

實驗研究反應物物質的量比對取代反應的影響見表1。

表1 反應物物質的量比對取代反應的影響Table 1 Effects of the molar ratio of the reactants on the substituted reactions

由表1可見，隨著溴代異丁烷的用量的增加，反應收率不斷上升，中間體3的剩余量也在不斷減少。當n(中間體3)∶n(1-溴代異丁烷)為1∶2.5時，繼續增加1-溴代異丁烷用量，產物收率并無明顯增加。但從成本等角度綜合考慮，因此n(中間體3)∶n(1-溴代異丁烷)=1∶2.5為最優的物料物質的量比。

2.1.2 .2 堿用量對取代反應的影響

反應條件：中間體3∶1-溴代異丁烷的物質的量比為1∶2.5，60 g的DMF，反應溫度90℃，反應時間4 h。

實驗研究堿用量對取代反應的影響見表2。

表2 堿用量對取代反應的影響Table 2 Effects of the base dosage on the substitution reactions

由表2可知，當K2CO3的用量太低甚至沒有時，反應產生的酸不能被較好的吸收，不利于反應正向進行。因此，對K2CO3的投料比進行了篩選。由實驗結果可得，隨著K2CO3的用量的增加，中間體3的剩余量逐漸減少，當n(中間體3)∶n(K2CO3)=1∶2時，中間體3無剩余，此時用水量也可以降到最低，從節約用水角度出發，n(中間體3)∶n(K2CO3)=1∶2時，為該步取代反應的最佳堿用量。2.1.2.3 用水量對取代反應的影響

反應條件：7.5 g中間體3，中間體3∶1-溴代異丁烷：K2CO3的物質的量比為1∶2.5∶2，60 g的DMF，反應溫度90℃，反應時間4 h。

實驗研究不同用水量對取代反應的影響見表3。

表3 不同用水量對取代反應的影響Table 3 Effects of different water consumption on substitution reactions

因K2CO3加入量為7.2 g，理論需要3.6 g，剩余3.6 g，生成KHCO32.6 g，KBr3.1 g，而以上3種鹽在0℃純化水中的溶解度分別為10，22.5，53.1 g/100 mL。為保證3種鹽完全溶解，因此用水量為106 g即可滿足條件，所以中間體3與純化水的質量比為1∶14.2。

2.2 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑(中間體5)的合成

2.2.1 中間體5氰化反應合成方程式中間體5氰化反應合成方程式如圖2所示。

圖2 中間體5氰化反應合成方程式Fig.2 The synthesis equation for the cyanide reaction of the intermediate 5s

2.2.2 影響反應的因素

經查閱相關文獻可知，常用的氰化試劑為氰化鈉、氰化鉀為劇毒試劑，然而考慮試驗安全性的原則，最終選擇的氰化試劑為鹽酸羥胺。

反應條件：16 g的中間體4，160 g的甲酸，5 g的甲酸鈉，回流溫度110℃，反應時間4 h。

本實驗考察了鹽酸羥胺用量對氰化反應的影響見表4。

表4 鹽酸羥胺用量對氰化反應的影響Table 4 Effects of Hydroxylamine hydrochloride dosage on the cyanogenic reaction

由表4可見，鹽酸羥胺的用量對產物的純度影響較大，但是對產物的收率影響較小，隨著鹽酸羥胺用量的增加，產物收率逐漸增加，當鹽酸羥胺用量n(中間體4)∶n(鹽酸羥胺)＞1∶1.85，產物收率沒有明顯變化，但純度下降。因此綜合產物收率以及產物純度的影響，選用鹽酸羥胺的最佳用量為：n(中間體4)∶n(鹽酸羥胺)=1∶1.85。

2.3 2-(3-醛基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(非布司他)的合成

2.3.1 非布司他合成方程式非布司他水解反應合成方程式如圖3所示。

圖3 非布司他水解反應合成方程式Fig.3 The febuxostat hydrolysis reaction synthesis equation of Eq

2.3.2 影響反應的因素

由方程式可以看出非布司他的合成實質是一個酯水解的過程，由此可以得出，該反應過程中反應溫度和堿用量對產物的純度以及產物的收率都有著較大的影響。

2.3.2 .1 反應溫度對水解反應的影響

反應條件：12 g的中間體5，1.6 g的顆粒狀NaOH，114 g的無水乙醇，6 g的純化水，反應時間4 h。改變反應溫度（50、60、70℃），考察反應溫度對水解反應的影響，實驗結果見表5。

表5 反應溫度對水解反應的影響Table 5 Effects of the reaction temperature on the hydrolysis reactions

由表5可知，水解溫度為60℃時，非布司他的純度及收率較高，隨著溫度的升高，副產增加，非布司他純度下降，但溫度低，反應時間長，所以綜合考慮，最終將水解的溫度設定為60℃。

2.3.2 .2 NaOH用量對水解反應的影響

反應條件：12 g的中間體5，1.6 g的顆粒狀NaOH，114 g的無水乙醇，6 g的純化水，反應時間4 h。改變NaOH用量，考察不同NaOH物質的量比對水解反應的影響，實驗結果見表6。

表6 NaOH用量對水解反應的影響Table 6 Effects of the NaOH dosage on the hydrolysis reaction

由表6可知，非布司他合成反應，NaOH的用量不同對非布司他的收率以及純度都有一定的影響，綜合考慮，最終選擇NaOH的用量為：n(中間體5)∶n(NaOH)=1∶1.15。

2.4 非布司他精制

此次非布司他粗品精制的條件優化主要有活性碳加入量對非布司他產品純度的影響。非布司他粗品精制及工藝優化所用的非布司他粗品為同一批，純度為98.73%。

實驗條件：10 g的非布司他粗品，100 g的無水乙醇，精制溫度80℃，精制時間0.5 h。改變活性碳的加入量，考察不同活性碳的加入量（0.5、1.0、1.5 g）對非布司他粗品精制的影響，實驗結果見表7。

表7 活性炭用量對粗品純度的影響Table 7 Effect of activated carbon dosage on the purity of crude products

由表7可知，當活性炭的用量為每10 g非布司他粗品使用1 g活性炭時，純度較高，總雜與單雜都相對較少，單雜0.09%，總雜0.28%，純度99.72%，且活性炭也沒有過多的浪費。

3 結 語

以2-(3-醛基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑為起始原料，經異丁基化反應，氰基化反應，水解反應及醇相精制得非布司他成品。該過程非布司他收率為68%，產品純度99.72%，單雜0.09%，總雜0.28%。