瘦素聯合脂聯素在結直腸癌與結直腸腺瘤鑒別診斷中的應用價值

楊邯平, 劉 冰, 張慧英, 王 琳, 劉國華

(河北省邯鄲市第一醫院 普外科, 河北 邯鄲, 056000)

結直腸癌是臨床上常見的消化系統惡性腫瘤。近年來研究[1]發現，結直腸癌患者生存期與病情進展有關，Ⅰ期、Ⅱ期患者的5年生存率依次為91%、82%, 而Ⅳ期患者的5年生存率僅為12%。結直腸腺瘤是結直腸癌的癌前病變，屬于大腸良性上皮腫瘤。研究[2]顯示結直腸腺瘤同時具有炎癥性質和惡性病變傾向。因此，早期發現結直腸癌和結直腸腺瘤是降低結直腸癌死亡率的關鍵因素之一。脂肪細胞具有類似內分泌的功能，對生長激素、胰島素和甲狀腺激素有調節作用，也會分泌一些脂肪因子，例如瘦素、脂聯素[3]。瘦素與受體結合后具有促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、促進血管生成、增強腫瘤治療效果等作用[4]。流行病學證據[5]顯示，低脂聯素水平或是結直腸癌的危險因素。本研究探討瘦素、脂聯素在結直腸癌和結直腸腺瘤鑒別診斷中的價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2020年1月邯鄲市第一醫院收治的140例結直腸癌患者為結直腸癌組, 168例結直腸腺瘤患者為結直腸腺瘤組。結直腸癌組男78例，女62例，年齡45～80歲，平均(63.82±10.11)歲; 結直腸癌分類包括管狀腺癌69例，絨毛樣管狀腺癌71例; 臨床分期參照《NCCN結直腸癌臨床實踐指南(2011版)》[6], 可分為Ⅰ～Ⅱ期68例, Ⅲ～Ⅳ期72例; 分化程度包括低分化73例，中高分化67例; 有局部淋巴結轉移者71例，無淋巴結轉移者69例。結直腸腺瘤組男94例，女74例，年齡45～80歲，平均(63.66±10.24)歲; 結直腸腺瘤分類包括管狀腺瘤68例，絨毛樣管狀腺瘤100例; 分化程度包括低分化64例，高分化104例。納入標準: ① 符合結直腸癌、結直腸腺瘤診斷標準者，均經臨床癥狀、腸鏡檢查及病理結果確診; ② 臨床資料完整者; ③ 結直腸癌首次患病者。排除標準: ① 合并嚴重的心、肝、腎等重要臟器功能不全者; ② 合并其他惡性腫瘤者; ③ 存在結直腸癌家族疾病史者。另選取在該院體檢健康者170例為對照組，其中男92例，女78例，年齡45～80歲，平均(63.27±10.03)歲。結直腸癌組、結直腸腺瘤組及對照組的年齡、性別比較，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準同意，患者及家屬對研究內容知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 樣品采集: 采集對照組體檢當天靜脈血4～6 mL, 采集結直腸癌組、結直腸腺瘤組入院后次日清晨空腹靜脈血4～6 mL, 均裝在普通采血管中, 4 ℃下以3 000轉/min(離心機半徑為8 cm)離心15 min, 留取上清并凍存于-80 ℃冰箱中待測。

1.2.2 檢測指標: 采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清中瘦素、脂聯素水平，操作步驟嚴格按照瘦素ELISA試劑盒[貨號: 900-K90, 派普泰克生物科技(蘇州)有限公司]、脂聯素ELISA試劑盒[貨號: CSB-E13400h, 武漢華美生物工程有限公司]要求進行。瘦素、脂聯素水平均重復測量3次，最終結果取平均值。

1.2.3 一般資料收集: 收集結直腸腺瘤組、結直腸癌組及對照組受試者的一般資料，包括體質量指數(BMI)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平，血清LDL-C、HDL-C、TC、TG采用日立7600-20生化全自動分析儀進行檢測。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 各組一般資料比較

結直腸腺瘤組與結直腸癌組的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 與對照組比較，結直腸腺瘤組、結直腸癌組患者BMI、HDL-C較低，而TG、TC、LDL-C較高，差異有統計學意義(P<0.05); 與結直腸腺瘤組比較，結直腸癌組BMI較低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較

2.2 各組血清瘦素、脂聯素水平比較

與對照組比較，結直腸腺瘤組、結直腸癌組血清瘦素水平較高，脂聯素水平較低，差異有統計學意義(P<0.05); 與結直腸腺瘤組比較，結直腸癌組血清瘦素水平較高，脂聯素水平較低，差異有統計學意義(P< 0.05)。見表2。

表2 各組血清瘦素、脂聯素水平比較

2.3 結直腸腺瘤、結直腸癌患者血清瘦素與脂聯素的相關性分析

Pearson相關分析結果顯示，結直腸腺瘤患者血清瘦素與脂聯素呈負相關(r=-0.493,P<0.001), 結直腸癌患者血清瘦素與脂聯素也呈負相關(r=-0.537,P<0.001)。見圖1。

2.4 Logistic回歸模型分析發生結直腸癌的危險因素

以患者是否發生結直腸癌為因變量，以TG、TC、LDL-C、HDL-C、BMI、瘦素、脂聯素為自變量，進行Logistic回歸分析的結果顯示，高水平瘦素、低水平脂聯素是結直腸癌發生的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 Logistic回歸模型分析發生結直腸癌的危險因素

2.5 血清瘦素、脂聯素及二者聯合對結直腸癌、結直腸腺瘤的鑒別診斷價值

ROC曲線分析顯示，瘦素、脂聯素對結直腸癌、結直腸腺瘤的鑒別診斷的曲線下面積(AUC)分別為0.862、0.830, 靈敏度分別為74.30%、76.80%, 特異度分別為89.30%、87.10%, 陽性預測值分別為85.25%、83.59%, 陰性預測值分別為80.65%、81.67%, 截斷值分別為3.35 ng/mL、13.13 μg/mL; 二者聯合檢測對結直腸癌、結直腸腺瘤的鑒別診斷的AUC為0.905, 靈敏度為90.00%, 特異度為82.70%, 陽性預測值為81.29%, 陰性預測值為90.85%, 其中二者聯合檢測的AUC高于脂聯素單獨檢測的AUC, 差異有統計學意義(Z=2.500,P<0.05)。見圖2。

3 討 論

大多數結直腸癌由結直腸腺瘤發展而來。有研究[7]顯示脂肪細胞分泌的脂肪因子(瘦素、脂聯素等)與結直腸腺瘤的生長及惡化有密切關系。研究[8]發現脂肪因子(瘦素、脂聯素等)與結直腸癌的發生具有密切關系。瘦素、脂聯素在減少食物攝入、調節體質量(減少體內脂肪)等方面發揮重要作用[9]。本研究發現結直腸癌組BMI小于結直腸腺瘤組，提示結直腸癌患者體質量減少可能與瘦素、脂聯素水平變化有關。

脂肪組織不僅可以儲存能量，在許多病理過程中也發揮著重要的調節作用[11]。瘦素、脂聯素是脂肪細胞因子，具有促炎特性，在代謝穩態、慢性炎癥及腫瘤發生中扮演重要角色[10-11]。Pearson相關分析結果顯示，結直腸腺瘤患者、結直腸癌患者血清瘦素與脂聯素呈負相關，提示瘦素可能與脂聯素共同影響結直腸癌發生。研究[12]證明瘦素可調節免疫反應并促進細胞增殖，但其主要調節下丘腦中的中樞神經系統，即通過抑制饑餓來儲存能量; 脂聯素對瘦素有拮抗作用，其主要通過調節脂質代謝、增加胰島素敏感性來抑制細胞生長和存活。在體外，瘦素具有促進結腸細胞生長、增殖、存活(抗凋亡)、免疫反應、遷移和血管生成等作用[13]。本研究發現結直腸腺瘤組、結直腸癌組患者血清瘦素水平顯著高于對照組，結直腸癌組患者血清瘦素水平顯著高于結直腸腺瘤患者，提示瘦素可能參與結直腸腺瘤、結直腸癌的發生，瘦素或可通過促進上皮間質轉化影響結直腸癌病情。ROC曲線分析顯示，瘦素對結直腸癌、結直腸腺瘤的鑒別診斷的AUC為0.862, 靈敏度為74.30%, 特異度為89.30%, 提示檢測瘦素水平可能對鑒別結直腸癌、結直腸腺瘤具有一定的臨床價值。

脂聯素具有抗炎、抗癌、促進胰島素敏感性等多種生物學功能[14]。研究[15]顯示，較低的脂聯素水平與胰島素抵抗有關; 脂聯素通過分布于全身的3種已知受體[脂聯素受體1(AdipoR1)、脂聯素受體2(AdipoR2)和T-鈣黏素(T-cadherin)]介導其生物學功能，脂聯素通過受體AdipoR1和AdipoR2的神經酰胺酶活性增強肝臟中的神經酰胺分解代謝，增加胰島素抵抗。脂聯素是一種胰島素增敏激素，可能對胰島素抵抗風險較高的患者有更顯著的影響。研究[16]發現脂聯素與前列腺癌患者BMI呈負相關，同時脂聯素可抑制前列腺癌細胞增殖和血管生成。有研究[17]發現，在結直腸息肉細胞中，脂聯素敲低可導致結直腸息肉的多樣性增加，與野生型結直腸息肉細胞相比，脂聯素敲低將導致息肉更具侵襲性和轉移性; 脂聯素可通過防止杯狀細胞凋亡和促進上皮細胞分化為杯狀細胞而對炎癥誘導的結腸癌具有保護作用; 在結直腸癌細胞系中，脂聯素通過AMP活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化誘導G1/S細胞周期停滯，并過表達p21和p27, 促使脂聯素誘導的細胞出現生長停滯。本研究發現結直腸腺瘤組、結直腸癌組患者血清脂聯素水平顯著低于對照組，結直腸癌組患者血清脂聯素水平顯著低于結直腸腺瘤患者，提示脂聯素可能參與結直腸腺瘤、結直腸癌發生。Logistic回歸分析顯示，高水平瘦素、低水平脂聯素是結直腸癌發生的獨立危險因素，提示瘦素、脂聯素可能影響結直腸癌的發生。ROC曲線分析顯示，脂聯素對結直腸癌、結直腸腺瘤的鑒別診斷的AUC為0.830, 靈敏度為76.80%, 特異度為87.10%; 脂聯素與瘦素聯合檢測對結直腸癌、結直腸腺瘤的鑒別診斷的AUC為0.905, 靈敏度為90.00%, 特異度為82.70%, 提示二者聯合檢測的價值更高。

綜上所述，與結直腸腺瘤患者相比，結直腸癌患者血清瘦素水平上調，脂聯素水平下調，脂聯素與瘦素聯合檢測對鑒別診斷結直腸癌、結直腸腺瘤具有較高的臨床應用價值。