以乏力為表現的肝豆狀核變性1例

周俊 賀學強 熊紅 申秋艷 黃應文 莫春榮 鄧園園

患者，男性，25歲，因發現肝功能異常8年余，乏力1周入院。患者8年前發現“轉氨酶高”，曾多次就診當地醫院，完善肝炎分型、腹部彩超等相關檢查，未見明顯異常，予護肝治療后病情緩解。1年前因腹痛就診我院，診斷為“膽囊多發結石并膽囊炎；肝硬化失代償期、食管靜脈曲張(F3CbLsRC++E-,重度)、慢性肝衰竭、門脈高壓性胃病、脾亢、腹水、電解質紊亂(低鉀、低鈉、低鈣) ”，予抗感染、護肝、輸注血漿等治療后病情好轉出院，出院后繼續保肝、利尿等對癥治療。患者此后分別因消化道出血(解黑便)于2020年11月15日、2021年3月10日在我科住院，期間行食管靜脈曲張套扎止血等對癥治療，癥狀緩解后帶藥出院。1周前患者無明顯誘因出現乏力，且患者家屬訴患者行走步態與往常不一樣，故再次入院復查。否認疫區接觸史，否認外傷，無過敏史。無煙酒嗜好，無肝炎、結核等傳染病病史，否認家族遺傳病病史。入院時查體：體溫36.5℃，脈搏82次/min，呼吸20次/min，血壓132/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體重80kg，身高170cm。神志清楚。淺表淋巴結無腫大。頸靜脈未見怒張，數字結點試驗陰性，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹膨隆，上腹輕壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未捫及，墨菲氏征陰性，腸鳴音5次/min，移動性濁音陽性。雙下肢輕度水腫。

輔助檢查

血常規：血小板總數 56×109/L。肝功能：總膽紅素 88.2 μmol/L、直接膽紅素 27.5 μmol/L、谷草轉氨酶 68 U/L、總膽汁酸 36.6 μmol/L、白蛋白 27.5 g/L。凝血功能：凝血酶原時間 18.5 s、凝血酶原活動度 40.9%、國際標準化比值 1.57、纖維蛋白原 1.77 g/L。肝炎病毒分型、免疫I組、風濕三項、抗核抗體、抗平滑肌抗體、微量元素七項(銅、鋅、鐵、鈣、鎂、鉛、汞)未見異常。多次大便寄生蟲蟲卵(-)、血漿氨正常。腹部CT(圖1)：①肝硬化、脾大、少量腹水；②肝內多發再生結節。患者入院后有步態異常，結合相關病史，考慮肝性腦病可能性大，故積極護肝、灌腸、抗肝性腦病、護胃等對癥處理，但患者乏力無明顯改善，且反復表現步態異常。故予查頭顱MRI(圖2、圖3)：考慮肝豆狀核變性，請結合臨床。眼科角膜檢查：可見K-F環(圖4)。進一步完善銅藍蛋白 43.7 mg/L。24 h尿銅 115.1 μmol/L。患者及家屬拒絕行肝活檢測定，但臨床表現、MRI表現、眼底檢測符合肝豆狀核變性診斷。

圖1 腹部CT

圖2 頭顱MRT

圖3 頭顱MRT

圖4 眼科角膜檢查

診斷與治療：Wilson病，治療上予低銅飲食、驅銅、護肝等對癥治療。

出院后隨訪：患者目前驅銅治療過程中，近3個月無乏力、精神行為異常等表現。

討論肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration,HLD)也稱Wilson病(WD)，是一種罕見的常染色體隱性遺傳的銅代謝異常疾病，分為腦型、肝型、其他類型及混合型，主要臨床表現為進行性加重的肝硬化、精神癥狀及角膜色素(Kayser- F1eischer ring, K-F) 環等。全球的發病率約1/3000～1/100 000，致病基因攜帶者約為1/90[1]。國外一項流行病學統計發現該病年平均發病率為3.8/百萬人，患病率為38.7/百萬人，且呈逐漸上升趨勢[2]。該病早期影響肝臟，臨床癥狀不明顯，后期主要表現神經精神癥狀，而在青少年人群中，早期可僅為情緒波動、性格改變、學習能力下降等，甚至無癥狀，易被忽視，從而漏診、誤診[3-4]。而作為最精準的診治手段——全基因組測序分析，發現其遺傳患病率高于臨床流行率，分析可能存在不完全的外顯或有尚未確定的修飾基因有關[5]，這種明顯的差異也解釋了高漏診率的原因。

在本病例中，一位沒有肝病、精神疾病家族史的青年患者，因表現出肝硬化、乏力、步態異常，完善各方面檢查，排除各種常見急慢性肝炎(病毒性、自身免疫性、藥物性、酒精性等)、癲癇、帕金森病、韋尼克腦病、慢性溶血等常見病因，且充分抗肝性腦病治療后仍效果欠佳，最終經頭顱MRI、眼底K-F環確診，血銅藍蛋白測定佐證，驅銅、限銅等對癥治療，患者癥狀逐漸緩解。通過這個臨床病例，我們強調在不典型病因下肝功能受損患者，在排除相關并發癥后需高度警惕罕見病。肝豆狀核變性與許多神經代謝疾病不同，臨床表現多樣，故診斷困難。

頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)具有分析大腦解剖圖像、功能信息和代謝信息等研究的重要價值。近年MRI被用來研究WD的發生原因、診療，且獲得顯著成果，敏感性優于CT，如典型的MRI發現腦橋、中腦和基底神經節的T2加權成像中存在對稱高強度或混合強度(圖4)，已列為臨床診斷標準之一[6]。同時T2加權成像的高、低信號可反應銅沉積于腦部的病理、生理過程，且隨著病情的治療，病灶可逐漸變小、變淺，對評估疾病的病因和演變有著重要意義[7]。無癥狀患者中有20%～30%，肝病型中有40%～75%可發現腦部MRI改變[8]。最新指南提出頭顱MRI可作為監測疾病嚴重程度和治療效果的重要方法，我國是WD高發國家，篩查高頻致病的ATP7B基因及查全長編碼區及其側翼序列的致病變異[3, 9]，相比頭顱MRI對評估疾病的病因和演變，后者無創、更實用、更減輕疾病經濟負擔及減少醫療資源消耗[10]，且對于基層醫院無法完善銅藍蛋白測定、尿銅排泄、肝活檢銅定量檢查時，影像學檢查對于提高該病的確診率顯得尤為重要[3]，而頭顱MRI作為非侵入性、全面的技術，價格便宜而被廣泛應用到臨床，并且為確定WD的潛在機制和較早診斷提供了新思路。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。