腎臟疾病對(duì)肝硬化患者預(yù)后的影響

李瓊 毛小榮 李俊峰 侯貝貝

肝硬化是一種或多種病因引起的常見(jiàn)的慢性、癥狀多樣及進(jìn)展緩慢的終末期肝病階段，可導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，其中腎功能不全是常見(jiàn)的最嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)及慢性腎臟疾病 (chronic kidney disease, CKD)。AKI是多種原因?qū)е碌哪I功能短時(shí)間內(nèi)急劇下降，且具有高發(fā)病率及病死率的內(nèi)科常見(jiàn)疾病，目前病理生理機(jī)制尚未完全明確。AKI或肝硬化疾病長(zhǎng)期進(jìn)展，使腎臟結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)一步受損，可形成發(fā)病率高、伴發(fā)的心血管病患病率高及病死率高的CKD。

腎臟疾病在肝硬化患者的預(yù)后中至關(guān)重要，AKI與CKD相互影響，增加疾病的嚴(yán)重程度及病死率[1]。即使是血清肌酐(creatinine, Cr)“正常”的腎病患者也有增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)。早期控制腎臟疾病有望降低肝硬化患者的病死率。本文就腎臟疾病對(duì)肝硬化患者預(yù)后的影響做一綜述，旨在增強(qiáng)臨床醫(yī)生治療肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的腎臟疾病的意識(shí)，并為肝硬化伴腎臟疾病的臨床治療提供參考。

一、AKI對(duì)肝硬化患者預(yù)后的影響

AKI目前定義為 48 h內(nèi)Cr增加 ≥ 26.5 μmol/L(≥ 0.3 mg/dL)或Cr比基線增加 ≥ 50%，此種變化已知或推測(cè)在診斷前 7 d內(nèi)發(fā)生[2]。在肝硬化住院患者中，AKI發(fā)生率為20%～50%，顯著影響預(yù)后。數(shù)據(jù)顯示，與無(wú)AKI或經(jīng)治療有效的AKI患者相比較，肝硬化伴有持續(xù)進(jìn)展AKI使患者病死率增加6倍，并且發(fā)生其他并發(fā)癥的肝硬化伴AKI患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更大[3]。但是，量化AKI對(duì)病死率的影響，在AKI的定義中尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。2013年，F(xiàn)agundes等提出了AKI網(wǎng)絡(luò)標(biāo)準(zhǔn)的修改版本，并用于肝硬化患者，形成了肝硬化-AKI分期標(biāo)準(zhǔn)[4](圖1)。他們認(rèn)為肝硬化-AKI標(biāo)準(zhǔn) A期的腎臟損害對(duì)肝硬化患者的預(yù)后和生存只有輕微的(如果有)影響，病死率并不比無(wú)AKI的患者高。然而也有研究顯示，肝硬化-AKI A期患者的預(yù)后明顯差于沒(méi)有AKI的患者，而肝硬化-AKI B期患者的情況并非如此[5]。但無(wú)論Cr基線水平如何，肝硬化患者中均應(yīng)盡量避免AKI的持續(xù)存在。 盡管每次AKI發(fā)作時(shí)Cr最終都會(huì)恢復(fù)到基線水平，但疾病持續(xù)至一年時(shí)，Cr水平逐漸顯著升高[6]。Cr升高與肝硬化危重患者的病死率是相關(guān)的, 即Cr很小的升高也會(huì)使結(jié)局惡化[7]。

圖1 肝硬化-急性腎損傷分期標(biāo)準(zhǔn)

(一)對(duì)不同病因肝硬化患者的預(yù)后影響 酒精相關(guān)性肝病和酒精性肝硬化預(yù)計(jì)將是未來(lái)幾十年肝病的主要原因，是肝病患者腎衰竭發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素[8]。AKI可致酒精性肝硬化患者病死率增加8倍，并且酒精性肝硬化和腎衰竭患者發(fā)生肝硬化失代償并發(fā)癥的可能性更高，特別是肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)、腹水、肝性腦病和門(mén)靜脈高壓癥，這些都與病死率的增加有關(guān)[9]。事實(shí)上，除了患有酒精相關(guān)性肝炎的患者，病毒性肝炎或疊加肝硬化背景的藥物性肝損傷患者，也有發(fā)生2期和3期AKI的風(fēng)險(xiǎn)[10]，并且對(duì)于乙型肝炎和丙型肝炎感染，雖然與病死率沒(méi)有明顯關(guān)系，但與腎臟疾病相關(guān)，包括各種類(lèi)型的腎小球腎炎，雖然大多數(shù)患者表現(xiàn)為腎病或腎炎綜合征時(shí)，腎功能相對(duì)保留，且無(wú)肝病癥狀[11]，但長(zhǎng)期發(fā)展，可影響疾病嚴(yán)重程度，導(dǎo)致預(yù)后不良。為避免肝硬化患者出現(xiàn)嚴(yán)重的AKI惡化預(yù)后，早期發(fā)現(xiàn)并控制基礎(chǔ)肝病應(yīng)引起重視。

(二)對(duì)伴有不同并發(fā)癥肝硬化患者的預(yù)后影響 隨著肝硬化的進(jìn)展，后期可出現(xiàn)大量并發(fā)癥。腹水是最常見(jiàn)的并發(fā)癥。肝硬化并發(fā)腹水會(huì)導(dǎo)致腎功能慢性受損或迅速惡化，引起HRS。HRS是一個(gè)明確的實(shí)體，被認(rèn)為是一種獨(dú)特的嚴(yán)重AKI[3]，具有顯著的發(fā)病率和病死率。AKI是肝硬化腹水的獨(dú)立預(yù)后因素(與殘余腎功能、肝細(xì)胞癌、C反應(yīng)蛋白和年齡一起)[12]。由于腹水常發(fā)生在肝硬化的病程中，有無(wú)腹水與有無(wú)AKI對(duì)肝硬化患者預(yù)后可能存在相互作用，但目前缺乏研究明確。自發(fā)性腹膜炎 (spontaneous bacterial peritonitis,SBP) 也是肝硬化腹水患者出現(xiàn)的一種危重和危及生命的情況。數(shù)據(jù)顯示，約40%的肝硬化SBP患者可出現(xiàn)腎功能不全[13]。AKI及其進(jìn)展是SBP患者死亡的重要危險(xiǎn)因素。有趣的是，在診斷SBP 48 h后出現(xiàn)AKI分期進(jìn)展的患者預(yù)后比無(wú)分期進(jìn)展的患者更差。也就是說(shuō)，肝硬化合并SBP患者的預(yù)后取決于診斷SBP后AKI的進(jìn)展以及診斷SBP時(shí)AKI的狀態(tài)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，全身炎癥反應(yīng)綜合征本身的持續(xù)性和發(fā)展也與AKI持續(xù)性有關(guān)[15]。但是目前尚無(wú)明確的臨床或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)提示AKI患者更易感染。AKI是整體膿毒癥綜合征的一種表現(xiàn)，可能AKI患者對(duì)膿毒癥的易感性導(dǎo)致了病死率的增加。總之，早期關(guān)注AKI患者腹水及感染是有必要的。

嚴(yán)重的食管靜脈曲張出血(esophageal variceal bleeding，EVB)同樣是AKI發(fā)展的預(yù)測(cè)因子，并且AKI也可預(yù)測(cè)EVB高病死率。有研究證實(shí)，AKI的存在與肝硬化EVB患者6周的高病死率相關(guān)，并且AKI分期是3個(gè)月生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[16]。與非腎功能不全患者相比，AKI使肝硬化-EVB患者的病死率增加了 5 倍[17]。因此在AKI發(fā)展過(guò)程中，132.6 μmol/L(1.5 mg/dL)的Cr臨界值在預(yù)測(cè)肝硬化-EVB患者的短期病死率方面仍然重要。

(三)對(duì)接受不同治療的肝硬化患者的預(yù)后影響 肝硬化總體治療原則為綜合性治療，晚期主要針對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行治療。臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)生遇到難以控制的肝硬化腹水，需要增加利鈉型利尿藥物的劑量。有報(bào)道稱，利尿劑可誘導(dǎo)AKI[18]，但也有證據(jù)顯示聯(lián)合使用利鈉型利尿藥物(呋塞米和螺內(nèi)酯)和一種水劑(托伐普坦)可減少AKI的發(fā)生率[12]。對(duì)肝硬化伴有腹水的患者使用利尿劑時(shí)，非常小心地管理腎功能是至關(guān)重要的。雖然理論上根據(jù)病因、嚴(yán)重程度、并發(fā)癥以及其他器官衰竭和(或)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，通過(guò)抗炎策略可能防止AKI的發(fā)生和進(jìn)展。靜脈輸注白蛋白除了具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的特性外，還具有體積校正的多重好處[19]。值得注意的是，大容量穿刺后輸注白蛋白(平均去除量 8.67 L)并不能阻止AKI的發(fā)生[6]。盡管輸注白蛋白的情況下，沒(méi)有出現(xiàn)腹腔穿刺后的循環(huán)功能障礙，但可能會(huì)造成新的腎功能障礙，導(dǎo)致原有AKI病情加重，再次對(duì)肝硬化患者的預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

二、CKD對(duì)肝硬化患者預(yù)后的影響

CKD定義為預(yù)估的腎小球?yàn)V過(guò)率(腎病膳食改良簡(jiǎn)化公式)≤ 60 mL/min持續(xù) 3個(gè)月以上[20]。CKD正在成為晚期肝硬化患者的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，2002年發(fā)病率為8%[21]，2019年上升至46.8%[22]，這與難以控制的腹水和更復(fù)雜的肝病病程有關(guān)，與AKI也可能有關(guān)系，如HRS-CKD。目前CKD對(duì)住院的肝硬化患者預(yù)后的影響沒(méi)有令人信服的文獻(xiàn)記錄。已知的是，與非CKD患者相比，CKD患者年齡更大，患非酒精性脂肪肝相關(guān)肝硬化(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)和糖尿病的頻率明顯更高。NAFLD合并糖尿病是肝硬化患者腎病發(fā)展的危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致一定程度的腎實(shí)質(zhì)損傷患者的增加[22]，進(jìn)而導(dǎo)致CKD的發(fā)生。

(一)腎功能不全模式對(duì)患者預(yù)后的影響 肝硬化背景下的腎功能不全主要由多種病理引起，包括灌注改變引起的AKI(如腎前病變、HRS)和腎實(shí)質(zhì)損害引起的CKD(如糖尿病腎病、高血壓腎硬化)(圖2)。與AKI相比較，CKD對(duì)于肝病患者病死率的影響不是很明顯。在一項(xiàng)研究中，腎功能急性惡化的患者(即AKI或CKD-AKI患者)的病死率顯著高于穩(wěn)定的CKD患者和腎功能正常的患者。并且這種效應(yīng)隨著終末期肝病模型-Na評(píng)分的增加而增加。即使在調(diào)整終末期肝病模型-Na評(píng)分后，AKI和AKI-CKD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)幾乎是CKD患者的2倍[23]。這可能與有關(guān)CKD和CKD急性期(CKD-AKI)的數(shù)據(jù)有限有一定的關(guān)系。

圖2 肝硬化-腎功能不全發(fā)病機(jī)制

(二)對(duì)伴有不同并發(fā)癥肝硬化預(yù)后的影響 目前關(guān)于CKD的研究數(shù)據(jù)有限，但有或無(wú)并發(fā)癥的肝硬化伴有終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)患者的預(yù)后仍需關(guān)注。與CKD發(fā)展最顯著的關(guān)聯(lián)是難治性腹水。CKD越嚴(yán)重，難治性腹水患者的比例越高。無(wú)論住院的原因是什么，CKD伴有肝硬化腹水患者明顯更有可能發(fā)生疊加性AKI ，并且AKI發(fā)作后恢復(fù)的可能性更小。CKD的存在顯著惡化了腎病和肝病患者結(jié)局，與患者短期生存期縮短相關(guān)，且預(yù)后隨著腎功能障礙的加重而逐漸惡化[22]。但是無(wú)法確切地知道CKD比無(wú)CKD患者的存活率要短多少。SBP在肝硬化腹水患者十分常見(jiàn)，ESRD是SBP的重要危險(xiǎn)因素。 肝硬化伴有ESRD患者的3年病死風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)腎功能不全患者的1.65倍[24]，復(fù)發(fā)性并發(fā)癥可能可以解釋肝硬化ESRD患者3年病死率增加近2倍的原因。然而，與腹水或EVB及其他類(lèi)型的腎衰竭(包括HRS、AKI和CKD)患者相比，ESRD對(duì)肝硬化-肝性腦病患者3年死亡率的影響較小[25]，可能與肝硬化 ESRD患者的氨積累可以通過(guò)血液透析得到挽救有關(guān)，同時(shí)這也意味著CKD可能與循環(huán)神經(jīng)毒性物質(zhì)清除不良有關(guān)，而這些物質(zhì)增加了肝硬化-肝性腦病患者的死亡易感性。

非靜脈曲張性上消化道出血的發(fā)生率和病死率已被證明與ESRD有關(guān)[26]，但是EVB與ESRD的關(guān)系暫無(wú)準(zhǔn)確結(jié)論。 證據(jù)表明，在肝硬化 EVB患者中，ESRD與>1年病死率相關(guān)，但不是6周病死率的危險(xiǎn)因素[17]。然而，也有研究認(rèn)為，肝硬化 EVB的早期病死率與肝硬化引起的門(mén)靜脈高壓癥的嚴(yán)重程度更相關(guān)[27]。在長(zhǎng)期病死率方面，情況就不同了。從理論上講，由于肝硬化患者出血傾向增加，腎功能不全可能是肝硬化EVB的不良預(yù)后因素，EVB的較高病死率應(yīng)與ESRD相關(guān)。

(三)對(duì)肝移植患者預(yù)后的影響 肝移植是唯一可以治愈終末期肝病的治療方法。CKD不僅會(huì)影響等待肝移植患者的生存，還會(huì)影響移植后腎臟的預(yù)后及患者的生存。已有證據(jù)顯示肝移植前患有CKD的患者在肝移植后1年和5年病死率顯著高于無(wú)CKD患者[28]。同時(shí)值得注意的是，盡管CKD的嚴(yán)重程度與肝移植后病死率的增加相關(guān)，但任何程度的CKD都與肝移植后預(yù)后受損相關(guān)。少數(shù)患者在肝移植時(shí)因CKD患有AKI，AKI可使肝硬化中已有的CKD復(fù)雜化，盡管發(fā)生率較低，但與肝移植時(shí)腎功能正常的患者相比，這些患者的肝移植后病死率明顯更高。然而，單純CKD患者和CKD-AKI患者的肝移植后生存率沒(méi)有差異。

三、總結(jié)與展望

腎臟疾病在肝硬化患者中越來(lái)越常見(jiàn)，并且會(huì)顯著惡化預(yù)后，增加疾病的嚴(yán)重程度及病死率。Cr在評(píng)估腎功能不全時(shí)具有不可靠性，即使是Cr“正常”的腎病患者也有增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)記，Cr超過(guò)正常上限的肝硬化患者的腎功能可能已經(jīng)嚴(yán)重受損，但是即使Cr仍在參考范圍內(nèi)，也可能存在未檢測(cè)到的腎功能衰竭。同時(shí)，我們不應(yīng)該滿足于目前的研究結(jié)果，未來(lái)的前瞻性研究應(yīng)關(guān)注AKI、CKD的預(yù)防措施和治療方案，提高識(shí)別有腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)患者的能力，盡早發(fā)現(xiàn)腎臟疾病，密切監(jiān)測(cè)這些患者，如果可能，需進(jìn)一步研究評(píng)估肝硬化腎功能損害的嚴(yán)重程度和病死率的其他生物標(biāo)志物。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。