阿替普酶超早期靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中臨床評價*

陸明佳，黨 輝，景 燕，仲 婷，李紅燕△

（1.新疆維吾爾自治區人民醫院神經內科，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆腦卒中與神經系統罕見病臨床研究

中心，新疆 烏魯木齊 830000）

急性缺血性腦卒中（AIS）起病急，致死率與致殘率均較高［1］，治療關鍵為盡早恢復腦血管灌注，縮小缺血半暗帶范圍，進而減輕疾病病殘程度。既往臨床治療多從脫水、腦血管擴張、腦保護、抗凝等方面入手，難以有效改善預后［2］。近年來，靜脈溶栓逐漸被應用于AIS的治療，特異性溶栓藥品的使用，可及時促進閉塞、狹窄的腦血管再通，恢復腦部血流灌注，進而改善預后［3］。我院近年來采用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）阿替普酶超早期（發病后＜6 h）靜脈溶栓的方案治療AIS，取得較好療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準［4］：急性起病，出現局灶性神經功能缺損現象，體征、癥狀持續數小時，頭顱CT、磁共振成像（MRI）檢查可見明顯梗死灶，且排除其他腦部病變。

納入標準：符合上述診斷標準；發病時間＜6 h；腦梗死面積＜1/3。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標準：顱內出血；合并嚴重基礎性疾病、臟器功能障礙及惡性腫瘤；有顱內腫瘤、動脈瘤及顱內手術史；近2周有外科手術史；近4周曾應用凝血酶抑制劑、抗凝藥物；對本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫院2019年5月至2021年5月收治的AIS患者218例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各109例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=109）Tab.1 Comparison of the patients'general data between the two groups（n=109）

1.2 方法

兩組患者均予阿司匹林腸溶片（Bayer Healthcare Manufacturing S.r.l，國藥準字HJ20160684，規格為每片100 mg）口服，每日1次，每次100 mg；同時予丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041，規格為每支100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g）靜脈滴注，每日2次，每次100 mL，均持續治療2周（觀察組患者需溶栓24 h后頭顱CT檢查確定無出血后使用上述兩藥）。觀察組患者加予注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，進口藥品注冊證號S20160054，規格為每支20 mg）0.9 mg/kg，配制后靜脈注射總量的10%（1 min內完成），其余90%靜脈微量泵注（1 h內完成）。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：1）相關量表評分。美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS），滿分42分，得分越高表明神經功能損害程度越高［5］；改良Rankin量表（mRS），無癥狀計0分，輕微癥狀但不影響日常生活計1分，輕度殘疾計2分，中度殘疾計3分，中重度殘疾計4分，嚴重殘疾計5分，死亡計6分［6］；神經功能缺損量表（NFDS），滿分45分，得分越低表明神經功能越好［7］；Barthel指數（BI）量表，包括10個基本生活項目，滿分100分，得分越高表明日常生活活動能力越好［8］。2）氧化應激指標與內皮損傷標志物水平。采集兩組患者治療前后靜脈血4 mL，采用酶聯免疫吸附法檢測丙二醛（MDA）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、對氧磷酶-1（PON-1）、可溶性細胞間黏附分子1（sICAM-1）、血管性血友病因子（vWF）水平。

療效判定：治愈，NIHSS評分降低≥90.0%且無殘疾；顯效，評分降低46%～89%且輕度殘疾；有效，評分降低18%～45%且中度殘疾；無效，評分降低＜18%且生活不可自理或呈植物狀態［9］。總有效=治愈+顯效+有效。

安全性：觀察治療期間患者出血、皮疹、頭痛、蕁麻疹等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以±s表示，正態分布時行t檢驗，非正態分布時行秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。觀察組出現出血、皮疹、頭痛各1例，對照組出現出血、皮疹各1例，兩組不良反應發生率相當（2.75%比1.83%，P＞0.05）。

表2 兩組患者相關量表評分比較（±s，分，n=109）Tab.2 Comparison of the scores of related scales between the two groups（±s，point，n=109）

表2 兩組患者相關量表評分比較（±s，分，n=109）Tab.2 Comparison of the scores of related scales between the two groups（±s，point，n=109）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表3同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05（for Tab.2-3）.

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表4 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=109］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=109］

3 討論

現階段，臨床主要以藥物治療AIS。我國急性缺血性腦卒中診治指南指出，當前恢復AIS患者血流供應的常用方法為靜脈溶栓，尿激酶、阿替普酶為常用藥物。但AIS患者經尿激酶溶栓時，對時間窗的要求極嚴格，而大眾對AIS認知水平普遍較低，可能導致患者入院時間延長，延誤溶栓時機，進而影響疾病整體轉歸［10-11］。

表3 兩組患者氧化應激指標及內皮損傷標志物水平比較（±s，n=109）Tab.3 Comparison of oxidative stress indicators and endothelial injury markers levels between the two groups（±s，n=109）

表3 兩組患者氧化應激指標及內皮損傷標志物水平比較（±s，n=109）Tab.3 Comparison of oxidative stress indicators and endothelial injury markers levels between the two groups（±s，n=109）

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阿替普酶屬rt-PA特異性溶栓藥，正常生理狀態下存在于血漿、血凝塊中，對纖溶酶原產生的活化作用極低，但當血栓出現時，在纖維蛋白及其復合物的刺激下會快速增強纖溶酶原產生的活化作用，并與血栓表面纖維蛋白進行選擇性聯合，促進纖維蛋白溶解，可快速清除血栓，及時再通閉塞血管［12］。本研究結果顯示，觀察組治療后的NIHSS及mRS量表評分均明顯低于對照組，且觀察組總有效率明顯高于對照組，提示阿替普酶超早期靜脈溶栓可進一步提升對AIS的療效。腦組織對缺血、缺氧有極高的敏感性，AIS患者動脈阻塞、狹窄供血區域腦細胞壞死，神經功能出現缺損，相關研究顯示，腦缺血、缺氧時間超過8 min，腦組織即發生不可逆損傷，導致殘疾［13］。而阿替普酶超早期靜脈溶栓可快速將血栓部位的纖維蛋白溶酶原激活為纖維蛋白溶酶，促進血栓快速清除，使閉塞、狹窄的腦血管在短時間內恢復再通，恢復腦組織正常血氧供應，避免缺血半暗帶腦組織壞死，縮小梗死面積，進而減輕對神經功能的損傷，提升療效，降低患者病殘程度［14］。

AIS發生后，患者受損的神經細胞釋放大量自由基，增加了脂質過氧化產物，促進炎性因子釋放，加重腦組織損傷［15］，是導致腦缺血再灌注損傷的主要病理機制［16］。MDA，ox-LDL均為常見脂質過氧化產物，MDA可加劇氧化細胞損傷程度，ox-LDL可抑制血管舒張因子活性，促進炎性因子釋放，加重缺血性損傷［17-18］。PON-1屬鈣離子依賴性酶，具有抗氧化作用，并可改善血管抗黏附能力，減輕氧化應激損傷［19］。AIS患者血管內皮細胞中一氧化氮水平下降，可導致血管內皮功能下降，致使sICAM-1、vWF水平升高［20］。vWF反映血管內皮損傷和功能障礙，其水平與AIS嚴重程度呈正相關［21］。sICAM-1廣泛存在于血管內皮細胞、神經細胞、粒細胞表面，其水平異常升高會促進白細胞、中性粒細胞、單核細胞等炎性細胞聚積，造成血管內皮損傷，進而促進動脈粥樣硬化的發生進展［22］。

本研究中，觀察組患者治療后的MDA、ox-LDL、sICAM-1、vWF水平均明顯低于對照組，PON-1水平明顯高于對照組，提示阿替普酶超早期靜脈溶栓可快速恢復AIS患者的腦部血供，改善大腦微循環，進而減輕氧化應激損傷，改善血管內皮細胞功能，促進神經功能恢復。觀察組患者治療后的NFDS量表評分明顯低于對照組，BI量表評分明顯高于對照組，原因為AIS患者接受阿替普酶超早期靜脈溶栓治療后，腦部缺血、缺氧有效改善，氧化應激反應對腦組織、神經細胞產生的損傷減輕，神經細胞死亡減少，從而可促進其神經功能、日常生活活動能力有效恢復。

綜上所述，阿替普酶超早期靜脈溶栓治療AIS可進一步提升臨床有效性，促進機體氧化應激與血管內皮功能指標及患者的神經功能、日常生活活動能力改善。但本研究仍存在不足，如樣本量及觀察指標較少，未做遠期隨訪觀察用藥不良反應及預后水平，均可能影響研究結果的精準性。后續需繼續開展多中心、大規模的研究，增加樣本數量、觀察指標等進行客觀分析。