轉運蛋白影響高血壓并高脂血癥患者用藥效果機制研究*

李 特，李欣玫，屈銘鴻，徐文秀

（云南省阜外心血管病醫院藥劑科，云南 昆明 650000）

藥物轉運蛋白（也稱轉運體）參與藥物進出細胞的跨膜運輸過程，從而影響藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄過程。從功能上可分為介導藥物吸收進入細胞的溶質載體（SLC）家族和細胞輸出藥物三磷酸腺苷（ATP）結合盒（ABC）家族。多數心血管疾病治療藥物為有機陰離子轉運肽（OATP）的底物，如他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體阻滯劑（ARB），其底物的有效轉運可通過轉運蛋白介導的攝取和ABC介導的外排協同實現。轉運蛋白在與藥物處置相關的組織（如小腸、肝、腎）中呈高水平表達，這涉及藥物的腸道吸收、藥物被肝細胞吸收及藥物的腎/膽汁排泄［1］。

高血壓與高脂血癥密切相關，合并高脂血癥的高血壓患者發生冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）等心血管疾病的風險上升，且預后較差，病死率較高［2］，此類患者常需聯用多藥，但用藥效果欠佳。本研究中通過查閱中國知網、PubMed和加利福尼亞大學舊金山分校-美國食品和藥物管理局（UCSF-FDA）轉運體數據庫（https：//transportal.compbio.ucsf.edu/），從轉運蛋白角度分析了高血壓并高脂血癥患者多藥聯用的藥物相互作用過程，以期從轉運蛋白角度闡述部分患者用藥效果欠佳的機制。現報道如下。

1 SLC轉運蛋白

SLC轉運蛋白廣泛分布在腸、肝、腎和腦等各種組織中。心血管疾病治療藥物相關SLC家族轉運蛋白主要包括有機陰離子轉運多肽（OATP/SLCO）、有機陰離子轉運蛋白（OATs/SLC22As）、有機陽離子轉運蛋白（OCT/SLC22As）和肉堿轉運蛋白（OCTNs/SLC22As）。詳見表1。

表1 相關轉運蛋白的底物及抑制劑Tab.1 Substrates and inhibitors of related transporters

OATP：肝臟對OATP底物的攝取通常主要受OATP的控制，同時受清除率控制。他汀類藥物獲得廣泛研究（如阿托伐他汀由OATP介導攝取到肝細胞中，隨后被CYP3A4代謝），他汀類藥物的總體肝清除率主要由肝吸收過程決定［3］。

1）OATP1B1。OATP1B1底物包含他汀類藥物、ACEI、ARBⅡ、利尿劑、內皮素受體拮抗劑［4-6］，OATP1B1底物與其他OATP（OATP1B3和OATP2B1）底物存在特異性重疊，如氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、奧美沙坦、纈沙坦均為OATP1B1和OATP1B3的雙底物；普伐他汀和阿托伐他汀為OATP1B1和OATP2B1的雙底物。但OATP1B1的抑制作用常呈底物依賴性，如未正確選擇底物，則可能嚴重錯估OATP1B1介導藥物相互作用的風險［7］。

2）OATP1A2。OATP1A2底物包括β受體阻滯劑（如阿替洛爾、頭孢洛爾、拉貝洛爾、納多洛爾、索他洛爾和他那洛爾）和他汀類藥物（如匹伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀），其通常也是其他轉運蛋白的底物，如OATP1B1，OATP2B1和P-糖蛋白（P-GP），阿托伐他汀和維拉帕米均可作為OATP1A2的抑制劑，當共同給藥時，其可能通過抑制腸內OATP1A2的功能而導致藥物相互作用［8］。

3）OATP1B3。OATP1B3主要在人肝細胞上表達，與OATP1B1具有80%的氨基酸序列同一性，且與OATP1B1的底物重疊，包括依那普利、氟伐他汀、奧美沙坦、替米沙坦和纈沙坦。

4）OATP2B1。在人肝臟中含量最高，其底物［9］及抑制劑［10］見表1。OATP2B1介導的轉運具有底物和pH特異性。如OATP2B1介導的阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀和匹伐他汀的轉運對pH敏感，在pH5.5時，OATP2B1介導的瑞舒伐他汀和普伐他汀的攝取量比中性pH高出8倍［11］。人心臟的血管內皮表現出OATP2B1顯著表達［12］。此外，OATP2B1蛋白在人冠狀動脈平滑肌細胞中也呈高表達，可觀察到阿托伐他汀在人冠狀動脈平滑肌細胞（HCASMC）積聚［13］。通常，支架內再狹窄通常是由冠狀動脈平滑肌細胞的遷移和增殖引起的，一些藥物洗脫支架能有效限制新內膜增生，但可能會對內皮再生長產生不利影響，導致晚期血栓形成事件發生［14］。阿托伐他汀具有HCASMC特異作用的特征，表明這種化合物可作為具有HCASMC特異作用的藥物洗脫支架候選藥物，且內源表達的OATP2B1顯著影響底物藥物的攝取，從而控制細胞特異性。他汀類藥物降低了急性冠狀動脈綜合征、中風和動脈粥樣硬化病變的風險，一方面是由于其影響血小板功能并抑制血栓形成，另一方面歸因于凝血酶刺激抑制了Ca2+動員。OATP2B1在血小板和巨核細胞的質膜中高度表達，可抑制阿托伐他汀對血小板功能的作用［15］。

OATP介導的藥物相互作用及其臨床意義：目前，多種治療藥物已被確認為OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1的底物，這些OATP具有相似且部分重疊的底物譜。在臨床相關性方面特征最好的家族成員為OATP1B1和OATP1B3，主要在肝臟中表達，他汀類藥物也是CYP450和其他轉運蛋白的底物。多種OATP抑制劑的共同給藥可能會升高他汀類藥物的血藥濃度，有出現肌病和橫紋肌溶解等藥品不良反應（ADR）的風險［16］。

OCT和OCTN：人體內具有廣泛的轉運蛋白，可攝取、消除和分布內源性有機陽離子，陽離子藥物和毒素。這些轉運蛋白屬于SLC22家族和MATE家族，其中SLC22家族包含3種亞型，OCT1，OCT2，OCT3；電子中性OCTN1，OCTN2，OCTN3；肉 堿/陽 離 子 轉 運 蛋 白OCT6［17］。

OAT：OAT和尿酸鹽轉運蛋白1（URAT1）為另一種多特異性轉運蛋白［18］。OAT1的可能底物包含ACEI（如卡托普利和奎那普利）、ARB（如坎地沙坦、氯沙坦、普拉托沙坦、替米沙坦和纈沙坦）、利尿劑（布美他尼、氯噻嗪、呋喃噻嗪、呋喃乙酰胺、速尿、氫氯噻嗪、托拉塞米和三氯甲噻嗪），其中多數也是OAT1的抑制劑。OAT3作為一種反向轉運蛋白，可將細胞內α-酮戊二酸與細胞外有機陰離子和藥物交換。OAT3還可轉運ARB（如奧美沙坦）、利尿藥（如布美他尼、乙草酸和呋塞米）等藥物。目前，已確定可作為OAT3抑制劑的有，ARB（如坎地沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、普拉妥沙坦、替米沙坦和纈沙坦）及利尿劑（布美他尼和呋塞米）［18］等。OAT3能運輸瑞舒伐他汀、匹伐他汀和普伐他汀。OAT3介導的轉運可能被多種他汀類藥物抑制，包括阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀［19］。OAT4介導各種陰離子藥物的頂端轉運，僅少數藥物被確定為OAT4底物，如布美他尼、托拉塞米［20］。

2 ABC轉運蛋白

ABC轉運蛋白屬外排轉運蛋白，利用ATP作為驅動能量將藥物輸出到細胞外。P-GP是重要的ABC轉運蛋白，具有廣泛的底物特異性，藥物共同給藥（如PGP抑制劑維拉帕米）可能會升高血漿或組織中其他藥物（P-GP底物）的血藥濃度，并增加其功效和毒性，詳見表1。如P-GP抑制劑可能增強了尼莫地平的腦組織血藥濃度；地高辛治療窗窄，P-GP抑制劑（如維拉帕米和他林洛爾）導致使用地高辛的患者出現洋地黃中毒的體征和癥狀。

3 多藥聯用時的藥物相互作用

高血壓患者并高脂血癥發生冠心病等心血管疾病的發生風險更高，常需多藥聯用治療。以常用的沙坦類和他汀類藥物為例，由于兩類藥物共同作用于攝取轉運體（OATP1B1、OATP1B3）時會發生競爭性拮抗作用，而肝臟是OATP1B1、OATP1B3高表達的器官，拮抗的后果可能是藥物進入肝臟的藥量減少，但他汀類藥物（如阿托伐他汀）主要經過肝臟代謝和由膽汁排泄，轉運體被抑制后，血藥濃度可能升高，藥物清除速率減慢，最終可能導致ADR發生率升高［21-24］。因此，服用沙坦類（如服用纈沙坦、奧美沙坦、替米沙坦）及波生坦的高血壓患者應選用非他汀類的調脂藥［25-26］。沙坦類藥物多以原型排出體外，但其主要經糞便排泄，提示這類藥也主要通過膽汁排泄。當患者單用其中一類藥物時可能未發生ADR，聯用兩類藥物后如出現第一類藥物的ADR時，可考慮是否為同時抑制了OATP1B1、OATP1B3轉運體，血藥濃度升高導致ADR的發生。同時，轉運蛋白的存在也解釋了同類藥物替換后治療效果更好的原因。如使用普伐他汀（OAT3底物）和纈沙坦（OATP1B1底物和抑制劑）的患者調脂效果欠佳時，改用阿托伐他汀（OATP1B1底物）和纈沙坦可明顯提高療效［27-28］。更需關注外排轉運體P-GP的底物和抑制劑維拉帕米，P-GP廣泛存在于肝臟和腎臟，當藥物與維拉帕米同時使用時，由于不能及時排出體外，血藥濃度可能會升高而發生ADR，此時需調整藥物的用量或間隔時間［29］。

綜上所述，藥物轉運蛋白通過參與藥物進出細胞的跨膜運輸過程，影響藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄過程，部分高血壓并高脂血癥患者可能由于同時使用了同一轉運蛋白的底物和抑制劑，從而導致了用藥效果欠佳。此外，疾病、患者基因也可能對藥物作用產生影響，如利尿劑的使用與痛風的發生和血清尿酸水平的升高密切相關［30］；糖尿病會導致阿托伐他汀的肝毒性增加［31］；c.521TC基因型患者與c.521TT基因型患者相比，普伐他汀，阿托伐他汀和辛伐他汀降低總膽固醇的作用強度下降了22.3%［32］。